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大连理工大学
硕士学位论文
新一代大环内酯类抗生素地红霉素合成研究
姓名：廖亮
申请学位级别：硕士
专业：精细化工
指导教师：苗蔚荣
本文采用红霉累肟及红霉素胺作为中间体经由肟化、氢化、缩合反
应合成了新一代大环内酯类抗生素地红霉豢。总收率58％左右。优化了
各步反应工艺条件：肟化反应优化条件为反应物配比红霉索：三乙胺：盐
5：5，反应时间为24h，后处理操作优化为0℃环境下进行，
酸羟胺 1：2
收率达到85％以上。氢化反应的优化条件为：反应物配比红霉素肟：6
一葡萄糖酸内酯一l 2，反应温度为28℃，催化剂用量为30％，反应时
反应优化条什为：溶剂含水量4％，水解反应酸催化剂用量占反应物0
当量，反应物配比红霉素胺：2一 2甲氧基乙氧基 乙醛二乙醇缩醛 1：
2h，反应温度23℃，收率78％。
22，反应时间水解反应20h，缩合反应j
经田质谱、红外光谱、核磁共振谱确认结构正确。
合成了必需原料2一 2一甲氧基乙氧基 乙醛二乙醇缩醛。利用正
交实验优化了反应条件：反应时间为10h，溶剂用量为0．36ml／mmol，反
应物配比为金属钠：溴代乙醛二乙醇缩醛；I：1．5。产品纯度89％，收
率9l7％。经由核磁共振谱确认结构正确。
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3秒自动关闭窗口红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究--《北京理工大学》2014年博士论文
红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究
【摘要】：红霉素类药物由于其独特的抗菌机制和广谱抗菌效果在抗生素市场上得到了广泛应用，其销售份额仅次于喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素，居第三位。我国对红霉素类药物的生产研发虽然起步较晚，但工艺水平的逐步改进解决了第二代红霉素的生产问题，使我国成为红霉素类药物的生产大国，克拉霉素和阿奇霉素的年产量一直高居世界第一位。然而，由于国内药物质量控制和药物安全性评价技术等方面不能与欧美国家接轨，不仅国民的用药安全得不到保证，也使国内红霉素类药物的出口受到限制。药物质量控制的提高首先要对药物含有的各种杂质进行研究，制得杂质的纯品，建立杂质数据库之后才能进一步建立分析条件，研究杂质毒理和对杂质进行限定。建立一整套红霉素类药物杂质的来源分析，控制途径和制备方法的数据是目前国内药物市场迫切需要解决的问题。本论文中相关物制备有关内容涉及国家科技重大专项“重大新药创制”课题的子课题“阿奇霉素和克拉霉素的微量杂质监控和分析技术平台”的分课题研究内容，对国内红霉素类药物质量控制的提高有重要指导作用。
随着细菌耐药性日益严重，开发和生产能够对抗耐药菌株的第三代红霉素越来越受到人们的重视。泰利霉素是目前仅有的已投入市场的第三代红霉素，国内未有工厂能够进行生产，主要原因是生产工艺不过关，尤其是侧链的合成未能找到适合工业扩大化生产的方法。对泰利霉素侧链中间体4-(3-吡啶基)咪唑的合成研究是推动泰利霉素在国内实现工业化生产的关键所在。
药物合成是目前世界范围内的研究热点。随着“绿色化学”概念的深入人心，如何以简单的原料，低毒的催化剂经历简短的反应过程来合成具有生物活性的复杂结构是人类面临的一个重大挑战。由于药物实现工业化生产后产量巨大，如果生产过程过于复杂，不仅消耗的成本较高，也会不可避免的带来大量污染。本论文在研究泰利霉素侧链合成的过程中发现了四个较为新颖的有机合成方法学。它们无需特殊催化剂，使用的原料简单易得，反应操作简便，在药物合成领域具有非常广阔的应用前景。
本论文的主要研究内容包括红霉素类药物相关物研究，泰利霉素侧链关键中间体的合成研究和相关反应方法学研究三个方面。红霉素类药物相关物研究涉及红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素四种药物共计34种杂质，主要研究它们的来源，控制手段和制备方法。在相关物的制备过程中我们将所有杂质按照不同的来源划分为3'-N-去甲基相关杂质、阿奇霉素工艺中间体、红霉素A同系物相关杂质、酸降解产物、Z构型杂质和克拉霉素相关杂质六大类，并针对每一类杂质总结出了系统的制备方法。在杂质的制备过程中我们尽可能采用化学合成手段并通过结晶来纯化以便进行大量制备。对于红霉素A同系物相关杂质等难以大量制备的相关物我们采用从工厂的母液残渣中用半制备液相色谱分离制得。所制备的杂质中除了欧美药典规定的杂质以外还包括国外药典未列入但国内产品中含有的杂质如阿奇霉素Z等。泰利霉素的侧链合成研究主要集中在4-(3-吡啶基)咪唑合成方法的改进，在本组已有研究的基础上进一步对乌洛托品合成法和Debus合成法进行优化，解决这两种合成方法在进行工业放大化时可能遇到的问题。
在以乌洛托品法和Debus法合成泰利霉素关键中间体4-(3-吡啶基)咪唑的研究过程中，我们从一些不正常的反应现象中发现了四个符合绿色化学理念的有机合成方法学，并对它们进行了深入研究。第一个方法学是以α-溴代芳基乙酮，碳酸铵和有机脂肪酸为原料一锅法合成2-alkyl-4(5)-aryl-1H-imidazoles。在用乌洛托品法成功合成了4-(3-吡啶基)咪唑之后，我们进行了底物扩展，尝试用碳酸铵等无机盐来代替乌洛托品，用含有不同取代基的苯环来代替吡啶环，用乙酸、辛酸等脂肪酸代替甲酸做溶剂，成功合成了13种2-alkyl-4(5)-aryl-1H-imidazoles。由于作为原料的有机酸本身为液体，该反应不需要加入额外溶剂，操作简单，得率高，所合成的一系列化合物具有β-葡糖糖苷酶抑制剂、Na+离子通道阻滞剂等药物应用前景。第二个方法学是苯甲酰基TATU类化合物的合成与结构表征。在用碳酸铵法合成4-苯基咪唑时我们发现，乌洛托品与α-溴代苯乙酮在DMF中用反应能以高得率生成氮杂笼状化合物phenyl(1,3,6,8-tetraazatricyclo-[4.3.1.13,8]-undecan-4-yl)methanone (TATU)。之后我们对该反应进行了条件优化和底物扩展，发现杂环和稠环底物同样适用，并成功合成了11个带有benzoyl-TATU结构的化合物。这类化合物结构十分新颖，在有机合成和药物化学领域都有潜在的应用价值。第三个方法学是级联反应合成AAI类化合物及其异构体。在用Debus反应合成4-(3-吡啶基)咪唑的研究过程中我们发现，在Debus缩合反应阶段如果只加入氨水会析出一种新的固体产物，其结构为2-aroyl-4(5)-aryl-1H-imidazole(AAI)。而反应的滤液经过长时间放置会析出少量的另一种2-hydroxy-3,6-diaryl-pyrazine结构的产物。由于两种产物在醛糖还原酶抑制剂和抗肿瘤药物等领域具有应用前景，我们继续进行了该反应的方法学研究，将底物扩展到了杂环和稠环结构如2-乙酰基噻吩，2-乙酰基噻唑等，成功合成了22个AAI化合物和6个2-hydroxy-3,6-diaryl-pyrazine化合物。第四个方法学是温和条件下DMSO/HBr体系对含氮芳香化合物的选择性溴化。在合成AAI类化合物的过程中我们发现，以2-乙酰基吡咯作为底物时DMSO/HBr溴化所得产物不是邻二羰基结构，而是吡咯环4位的单溴化产物。进一步研究发现DMSO/HBr体系可以对2-乙酰基吡咯及其衍生物、咔唑和各种苯胺结构进行溴化，而且温度的高低可以控制溴化的进行程度。利用这个简单的体系我们成功合成出了13个含氮芳香单溴化物和7个含氮芳香双溴化物。由于溴原子的引入可以使C-H键得到活化，该反应可以广泛应用于制造药品、农用化学品等精细化工领域。上述四个有机合成方法学所用原料简单易得，反应操作简单，污染小，在有机合成和药物化学领域具有很高的应用价值。
【关键词】：
【学位授予单位】：北京理工大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2014【分类号】：TQ465【目录】：
摘要5-8Abstract8-16第1章 绪论16-39 1.1 红霉素类抗生素16-19
1.1.1 第一代红霉素16-17
1.1.2 第二代红霉素17-18
1.1.3 第三代红霉素18-19 1.2 红霉素类抗生素相关物19-24
1.2.1 相关物的概念19-20
1.2.2 相关物的来源20-22
1.2.3 红霉素类抗生素相关物的研究进展22-24 1.3 泰利霉素24-30
1.3.1 泰利霉素的研究进展24-26
1.3.2 泰利霉素侧链的研究进展26-28
1.3.3 由泰利霉素关键中间体的合成引出的方法学研究28-30 1.4 咪唑结构的应用及合成方法30-31 1.5 2-Alkyl-4(5)-aryl-1H-imidazole 的应用和研究进展31-32 1.6 AAI 结构的应用和研究进展32-33 1.7 氮杂笼状化合物 TATU 的研究进展33-35
1.7.1 Stevens 重排反应33-34
1.7.2 氮杂笼状化合物34-35
1.7.3 TATU 的合成进展35 1.8 BDMS 应用于溴化反应的研究进展35-37
1.8.1 芳香化合物的溴化35-36
1.8.2 BDMS 在溴化反应中的应用和研究进展36-37 1.9 选题意义及主要研究内容37-39
1.9.1 选题意义37-38
1.9.2 主要研究内容38-39第2章 结果与讨论39-80 2.1 红霉素类抗生素相关物的来源分析、控制方法与制备过程39-55
2.1.1 3'-N-去甲基相关杂质的来源分析、控制方法和制备过程42-45
2.1.1.1 3'-N-去甲基相关杂质的来源分析和控制方法42-43
2.1.1.2 3'-N-去甲基相关杂质的制备43-45
2.1.2 阿奇霉素工艺中间体的来源分析、控制方法和制备过程45-47
2.1.2.1 阿奇霉素工艺中间体的来源分析和控制方法45-47
2.1.2.2 阿奇霉素工艺中间体的制备47
2.1.3 红霉素 A 同系物相关杂质的来源分析、控制方法和制备过程47-49
2.1.3.1 红霉素 A 同系物相关杂质的来源分析和控制方法47-48
2.1.3.2 红霉素 A 同系物相关杂质的制备48-49
2.1.4 酸降解产物的来源分析、控制方法和制备过程49-51
2.1.4.1 酸降解产物的来源分析和控制方法49-50
2.1.4.2 酸降解产物的制备50-51
2.1.5 Z 构型杂质的来源分析、控制方法和制备过程51-52
2.1.5.1 Z 构型杂质的来源分析和控制方法51-52
2.1.5.2 Z 构型杂质的制备52
2.1.6 克拉霉素相关杂质的来源分析、控制方法和制备过程52-55
2.1.6.1 克拉霉素相关杂质的来源分析和控制方法52-53
2.1.6.2 克拉霉素相关杂质的制备过程53-55 2.2 泰利霉素关键中间体 4-(3-吡啶基)咪唑的合成工艺研究55-58
2.2.1 碳酸铵法合成 4-(3-吡啶基)咪唑55-57
2.2.2 Debus 法合成 4-(3-吡啶基)咪唑的工艺研究57-58 2.3 碳酸铵法合成 2-alkyl-4(5)-aryl-1H-imidazole 的方法学研究58-62 2.4 Stevens 重排反应合成 TATU 结构的方法学研究62-66 2.5 DMSO/HBr 氧化与 Debus 缩合反应串联合成 AAI 的方法学研究66-74 2.6 DMSO/HBr 体系对含氮芳香化合物溴化的方法学研究74-80第3章 实验部分80-137 3.1 仪器与试剂80-82
3.1.1 实验仪器80
3.1.2 实验试剂80-81
3.1.3 薄层色谱(TLC)检测条件及显色方法81
3.1.4 高效液相色谱(HPLC)检测条件81-82 3.2 红霉素类抗生素相关物的制备82-103
3.2.1 3'-N-去甲基相关杂质的制备82-89
3.2.2 阿奇霉素工艺中间体的制备89-93
3.2.3 红霉素 A 同系物相关杂质的制备93-96
3.2.4 酸降解产物的制备96-99
3.2.5 Z 构型杂质的制备99-101
3.2.6 克拉霉素相关杂质的制备101-103 3.3 泰利霉素关键中间体 4-(3-吡啶基)咪唑的合成103-105
3.3.1 碳酸铵法合成 4-(3-吡啶基)咪唑103-104
3.3.2 Debus 法合成 4-(3-吡啶基)咪唑104-105 3.4 2-Alkyl-4(5)-aryl-1H-imidazoles 的合成105-109 3.5 TATU 类化合物的合成109-115 3.6 AAI 类化合物的合成115-129 3.7 含氮芳香溴化物的合成129-137第4章 结论137-141 4.1 结论137-140 4.2 展望140-141参考文献141-161附录161-282攻读学位期间发表论文与研究成果清单282-283致谢283-285作者简介285
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