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红霉素软膏联合醋酸曲安奈德乳膏治疗婴儿湿疹疗效观察
&&&&&&&&&日前，常州市武进区奔牛人民医院吴琼华发表论文，旨在探讨红霉素软膏联合醋酸曲安奈德乳膏和醋酸曲安奈德乳膏单用治疗婴儿湿疹的临床疗效和安全性。研究指出，红霉素软膏联合醋酸曲安奈德乳膏治疗婴儿湿疹的效果优于单用醋酸曲安奈德乳膏。该文发表在2013年02期《中国保健营养(中旬刊)》上。
&&&&&&&&日前，常州市武进区奔牛人民医院吴琼华发表论文，旨在探讨联合和醋酸曲安奈德乳膏单用治疗的临床和安全性。研究指出，红霉素软膏联合醋酸曲安奈德乳膏治疗婴儿湿疹的效果优于单用醋酸曲安奈德乳膏。该文发表在2013年02期《中国保健营养(中旬刊)》上。
&&&&&&&&将102例婴儿湿疹患儿随机分成2组，治疗组51例，采用红霉素软膏和醋酸曲安奈德乳膏1：1混合应用，每天早晚2次;对照组51例，单用醋酸曲安奈德乳膏，每天早晚2次，2组连续用药1周后均减为1天1次再用1周。
&&&&&&&&治疗组总有效率91.21%，对照组总有效率70.33%，2组总有效率比较差异有统计学意义(X2=7.16，P&0.01)。
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罗红霉素在临床上的应用
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（药物化学专业论文）红霉素A（E）肟的合成及其贝克曼重排反应
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3秒自动关闭窗口毕 业 论 文题目：系 专 姓 学 别： 业： 名： 号：红霉素类药物的研究概述生 物 工 程 系 生 物 技 术 韩 高 丽 0 9 2 4 07 1 0 5 张 现 青指导教师：河南城建学院2011 年 5 月 20 日河南城建学院
生物工程系毕业论文目摘录要 ................................................ IABSTRACT ................................................ II 第一章 前言 .............................................. 4 1.1 红霉素类药物概述 ..........................................................................4 1.2.红霉素类药物的功能 ........................................................................5 1.2.1 红霉素类药物的药效学 .............................................................5 1.2.2 红霉素类药物的药动学 .............................................................6 1.3 红霉素类药物的研究意义 ...............................................................6 1.4 红霉素类药物的最新研究现状 .......................................................7 第二章 红霉素类药物的大规模生产 ......................... 9 2.1 红霉素生产的菌种 ............................................................................9 2.2.红霉素大规模生产的工艺流程 ....................................................9 2.2.1 种子制备 ...................................................................................10 2.2.2 制备培养基 ...............................................................................10 2.2.3 灭菌............................................................................................13 2.2.4 发酵............................................................................................13 2.2.5 预处理 .......................................................................................13 2.2.6 分离............................................................................................13 2.2.7 成盐............................................................................................14 2.2.8 结晶............................................................................................14i河南城建学院生物工程系毕业论文2.2.9 抽滤............................................................................................14 2.2.10 成品..........................................................................................14 2.2.11 废液处理..................................................................................14 2.2.12 红霉素母体的其它药物生产 ................................................15 第三章 红霉素类药物的国内外生产现状 ..........................................16 3.1 国内主要生产现状 .........................................................................16 3.2 国外主要生产现状 .........................................................................17 3.3 红霉素生产中存在的问题 .............................................................18 3.4 关于红霉素生产的建议 .................................................................18参考文献........................................................... 20 致 谢............................................................ 22ii河南城建学院生物工程系毕业论文摘要红霉素是世界抗生素市场上第三大类药物。 目前全世界红霉素的主要生产国 为美国、意大利、日本、法国、西班牙、葡萄牙、印度、波兰及中国。 红霉素为大环内酯类抗生素， 抗菌谱主要是对革兰式阳性菌如金葡菌、 溶血 性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等，均有强大抗菌作 用。 对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、 部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用。 特点是对青霉素产生耐药性的菌株， 对 本品敏感。 作用机制主要是与核糖核蛋白体的 50S 亚单位相结合， 抑制肽酰基转 移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成， 系抑菌剂。 国内生产红霉素类药物的厂家: 西安利君制药股份有限公司、 北京赛生药业 有限公司等， 其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产红霉素类药物的龙头 老大了， 该公司的生产工艺成为红霉素类药物的典型代表， 在文章中介绍类红霉 素类药物的生产工艺流程。 由于国外生产红霉素的历史比我国悠久， 其产量远远超过我国， 但是世界现 在共同面临的问题是，红霉素的生产工艺过于老化，提取工艺也不够完善，所以 现在世界各国都在寻求生产红霉素类药物的更完美的工艺， 以及也在致力于研究 红霉素产生菌的基因组，以便于改造工程菌，从而提高红霉素类药物生产产量。 文章主要论述了， 红霉素类药物的作用机理， 红霉素类药物的大规模生产工 艺流程，国内外生产水平，现在红霉素类药物研究中存在的问题及展望。关键词:红霉素 抗菌谱 青霉素 革兰式阳性菌 核糖核蛋白体i河南城建学院生物工程系毕业论文ABSTRACTErythromycin is the third categories world antibiotic market drugs. At present the main producer in the world for American erythromycin, Italy, Japan, France, Spain, Portugal, India, Poland and China. Erythromycin is the large ring lactone class antibiotic, antibacterial spectrum is mainly to the leather orchid type positive bacteria such as aureaus, hemolytic streptococcus, pncumonia coccus, diphtheria bacili, anthrax and spindle bacillus to wait, all have strong antibacterial action. To gram-negative bacteria such as meningitis diplococcus, drench coccus, whooping cough bacili, influenzae, brinell bacillus, partial dysentery bacillus and e. coli, etc have certain effect. Characteristics of resistant to penicillin is this product strains, sensitivity. Mechanism mainly with the DNA 50S subunits nucleoprotein body combined irus-inhibitory peptide acyl transfer enzyme, DNA, influence the nucleoprotein body shift process, hinder peptide growth, inhibiting bacterial protein synthesis, fasten bacteriostatic agent. Domestic production erythromycin drugs LiJun pharmaceutical manufacturer: xian a joint stock limited company, Beijing &born pharmaceutcal Co., etc, which LiJun pharmaceutical Co., LTD in xian to say is the production of erythromycin drugs, the leader in the production process becomes the typical representative of erythromycin drugs, in the article introduce erythromycin-like drugs production process.ii河南城建学院生物工程系毕业论文Because foreign production than my long history of erythromycin, its yield far more than China, but the world now common problems facing the production process, erythromycin, extraction technology also too aging are not perfect, so now countries in the world to seek drugs production erythromycin more perfect technology and also in dedicated to the study of the genome, erythromycin produce bacteria in order to transform engineering bacterium, thus improve erythromycin drugs production. This article mainly discusses the drugs, erythromycin mechanism, erythromycin drugs production process, the domestic and foreign large-scale production levels, now erythromycin drugs the problems existing in the research and prospect.Key words:Erythromycin ； Antibacterial ； bacterium； nucleoprotein body DNA penicillin ； type positiveiii河南城建学院生物工程系毕业论文第一章 前言1.1 红霉素类药物概述红霉素（Erythromycin.cm）是在 1952 年由 McGuire 等发现的，它是由红霉 素链霉菌 （S.Erythreus） 2R-598 产生， 是十四元大环内酯类抗生素的主要品种， 红霉素分红霉素 A、红霉素 B、以及红霉素 C 和 D 四种，其中红霉素 A 为主要活 性成分，红霉素 B 的抗菌谱和抗菌活性与红霉素 A 相似，但其毒性为红霉素 A 的两倍， 红霉素 C 和 D 的活性很低， 而红霉素 C 为我国生产的红霉素的主要杂质。 近 20 年来，根据红霉素酸缩酮化失效原理，世界药学工作者广泛深入地开展了 对红霉素的结构修饰与抗菌活性研究， 获得了一系列具有药代动力学新特性的红 霉 素 类 大 环 内 酯 新 药 品 种 ， 如 罗 红 霉 素 (roxithromycin) 、 阿 齐 霉 素 (azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟 红霉素(flurithromycin)等红霉素衍生物(俗称第二代红霉素) 结构式为：图 1[14]。红霉素化学红霉素的抗菌谱与青霉素近似， 对革兰阳性菌， 如葡萄球菌、 化脓性链球菌、 绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制 作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、 以及流感嗜血杆菌、拟杆菌也有相当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺4河南城建学院生物工程系毕业论文旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金 黄色葡萄球菌对本品易耐药。表 2 常见的红霉素类制剂： 药物 红霉素 种类 红霉素胶囊、红霉素软膏等 药物 克拉霉素 种类 克拉霉素胶囊、克拉霉素 缓释片等 罗红霉素 罗红霉素胶囊、罗红霉素 分散片等 阿奇霉素 阿奇霉素胶囊、阿奇霉素 颗粒等 氟红霉素 地红霉素 地红霉素胶囊、地红霉素 肠溶片等 氟红霉素分散片等1.2.红霉素类药物的功能主要用于耐青霉素金黄葡萄球菌及其他敏感菌所致的各种感染，如肺 炎、子宫炎、乳腺炎、败血症等。 对鸡支原体病（慢性呼吸道病）和传染性鼻炎也有相当疗效。也可配 成眼膏或软膏用于皮肤和眼部感染。 对鱼类白头白嘴病、烂鳃病及肾脏病有良好的疗效。 红霉素类药物可作为青霉素过敏动物的替代药物。1.2.1 红霉素类药物的药效学抗菌谱近似青霉素，对革兰阳氏性菌如金葡菌(包括耐青霉素菌株)、肺 炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒丝菌、李斯特氏菌、腐败棱菌、气肿 疽梭菌等均有较强的抗菌作用。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑 膜炎球菌、布鲁氏菌、巴斯德氏菌等，不敏感者大多为肠道杆菌如大肠杆 菌、沙门氏菌等。此外。对弯杆菌、某些螺旋体、支原体、立克次体和衣 原体等也有良好作用。 细菌对红霉素已出现不断增长的耐药性，使用疗程较长还可出现诱导 性耐药。细菌常因 23s 核糖体 RNA 上的腺嘌呤残基转录后甲基化而对红霉 素耐药。此外，阻止药物穿透细菌细胞膜也可发生耐药。5河南城建学院生物工程系毕业论文1.2.2 红霉素类药物的药动学红霉素类药物内服能吸收，但可被胃酸破坏。猪按每 1kg 体重 50mg 量喂服红霉素肠溶片，1h 达血药峰浓度，有 73%的猪在血中较长时间地维 持大于 1μg/mL 的浓度。给猪静脉注射乳糖酸红霉素（8mg/kg）后 5min 血 浓度为 7.62μg/mL，1h 后降至 1μg/mL，6h 仅存 0.06μg/mL。同量给黄牛一 次静脉注射，0.08h 血清浓度为 14.09μg/mL，1h 降至 2.88μg/mL，6h 尚存 0.50μg/mL。 产蛋鸡肌内注射 25mg/kg 后 0.5h 达血药峰浓度（ 1.3μg/mL） ，口服 100mg/kg 后 1h 达血药峰浓度（0.59μg/mL） ，在饮水中投喂（0.5~1g/L）血 中浓度甚低（0.08~0.76μg/mL） 。 红霉素能广泛分布到各种组织和体液中， 其表观分布容积为猪 3.3L/kg， 黄牛为 1.62L/kg。在肝和胆汁中含量最高，而在脑脊液中最低。 红霉素在肝内有相当量被灭活，主要经胆汁排泄，部分在肠道中重吸 收，少量以原形经尿排泄。其消除半衰期为猪 1.21h，黄牛 1.97h。1.3 红霉素类药物的研究意义众所周知，红霉素是医学历史上最伟大的发现之一。威霉素；福爱力； Erythromycin 在人类与致病微生物的斗争历史上，以抗生素为代表的微生物药 物起到了至关重要的作用。 红霉素是一类广泛使用、 用于治疗革兰氏阳性菌感染 的广谱大环内酯类抗生素。其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素、罗红霉素、克 拉霉素等为代表的新型半合成红霉素的出现， 快速拉动了红霉素原料药的生产需 求。 红霉素特别是其衍生物疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，既可口服，又 可注射，不良反应小，对一些细菌感染的疾病有独特的疗效，如对军团菌肺炎和 支原体肺炎、泌尿生殖系统感染（包括性病）等。此外，近几年我国革兰氏阳性 菌的感染率又有所抬头，患病率增高，红霉素及其衍生物对该菌疗效尤为优良， 后市用量将不断增长。 红霉素及其衍生物长期以来一直占大环内酯类抗生素市场份额的 80％左 右，正处于销售成熟期。全国有红霉素及其衍生物的制剂生产厂近 200 家，剂型6河南城建学院生物工程系毕业论文全面，有稳定的市场，有固定的销售渠道，有一些叫得响的品牌，有价格低廉的 优势，市场有望稳步上升。 随着我国人民收入水平的逐渐提高， 医疗保障体系的日趋完善， 对药品的总 体需求将迅速扩大，红霉素及其衍生物的市场销售额也会水涨船高，随之增大。 从某种意义上说， 现代医学正在为它的成功付出代价。 抗生素的普遍使用有 力的抑制了普通细菌， 客观上减少了微生物世界的竞争， 因而促进了耐药性细菌 的增长。 这些问题已经真切地摆在我们面前， 前辈药学研究者发明了这些具有划 时代意义的药物，但是，世间万物都在发展，新的问题还在不断出现，对于这些 药物的研究还不应停止。 我想我们要做的就是用自己的知识， 使它们给人类带来 的威胁降到最小， 并且指导人们合理地使用它们， 因此我们必须有强烈的责任感， 以人类健康为己任。1.4 红霉素类药物的最新研究现状目前对红霉素类药物的最新研究当属华东理工大学生物反应器工程国家重 点实验室和河南天方药业股份有限公司联合进行， 由丁盼盼教授为主要带头人进 行的“二甲基亚砜对红霉素合成的影响研究” ，其主要内容为研究了摇瓶和发酵 罐中二甲基亚砜对红霉素合成的影响。 通过摇瓶实验确定了适宜的二甲基亚砜体 积分数和添加时间,并在 15 L 发酵罐中考察了二甲基亚砜对红霉素合成代谢的影 响[8]。结果表明,在红色糖多孢菌发酵 48 h 时,向发酵罐的培养基中流加体积分 数为 0.16%的二甲基亚砜,红霉素效价可达 7961 U.mL-1,比对照提高 11.6%;二甲 基亚砜可以提高羟基化酶――P450（一种在 450nm 处有最大吸收峰的细胞色 素，P 是 Pigment 的缩写）单加氧酶的含量,从而提高红霉素产量。 由河南农业大学生命科学院的宋小峰、 许平辉等人研究的是不同温度 （29～ 34 ℃ ） 对 红 色 糖 多 孢 菌 （ Saccharopolyspora erythraea ） 合 成 红 霉 素 （erythromycin）的影响，对不同温度下的发酵过程进行动力学特性分析，在此 基础上提出了红霉素合成的变温培养方法 [6]：延滞期及对数期初期温度控制在 33℃，发酵中期 32℃，后期降温至 29℃的条件下进行培养。采用此变温培养进 行发酵，红霉素的化学效价和生物效价比恒温 32℃培养对照组分别提高了 24％ 和 11．1％。 红霉素肟是合成罗红霉素、 阿奇霉素、 克拉霉素等大环内酯类类抗生素的中 间体，近年来，红霉素肟的合成工艺水平不断提高，生产原料由初期的红霉素碱7河南城建学院生物工程系毕业论文改为价格低廉的硫氰酸红霉素， 红霉素转化率提高到 95.8%纯度提高到 92%以上[9]。基本上满足了生产的需要，但是存在生产周期长，收率不稳定等问题。为此，黄石理工学院的杨裕启教授进行了大量的实验研究， 确定了影响红霉素肟的收率 和纯度的关键因素：液态缓冲盐用量原料水分及反应温度，优化了工艺条件，并 成功进行了公斤级制备。8河南城建学院生物工程系毕业论文第二章红霉素类药物的大规模生产红霉素类药物的研究从 1952 年至今已有半个多世纪的研究历史了，大致可 以分为实验室研究性生产和工厂大规模生产， 实验室生产主要用以研究， 其生产 量非常小，而工厂大规模生产主要用以销售盈利，所以生产量会很大，我们主要 介绍工厂大规模生产，在本文中我以研究了一些厂家的信息后得出以下的内容。2.1 红霉素生产的菌种红霉素产生菌糖多孢红霉菌(Saccharopolysporaerythraea)， 是红霉素的高 产菌种，属于糖多孢菌属[13] ，其基内菌丝在菌中央断裂为不规则杆状体，气生 菌丝上有圈环状或松散螺旋形的短孢子链；细胞壁Ⅳ型，是放线菌的一种。2.2.红霉素大规模生产的工艺流程图 3 红霉素大规模生产的工艺流程空气净化种子罐 发酵 预处理原料配比发酵罐粗分离精分离精干包晶体抽滤结晶制备红霉素盐废液回收酸碱处理重新使用9河南城建学院生物工程系毕业论文2.2.1 种子制备菌种：红色链霉菌、红色链霉菌的菌丝体、红色链霉菌的孢子 进行红霉素发酵首先要进行种子培养。种子的保藏有两种，分别是沙 土管保藏和冷藏管保藏。种子培养时，先从沙土管或冷藏管里取出种子， 接斜面培养，在一定温度、湿度下培养 4 到 5 天，使其生长。观察其孢子 丰满度、颜色、菌落背面色素沉淀，待达到要求是，可进行发酵摇瓶。测 定效价后，用菌丝瓶接种一级种子。等一级种子生长到一定程度时就可接 种一级种子罐。接入一级种子罐钱要进行预热，即在预热罐中瞬时升温到 70?C 至 80?C。在一级种子罐中培养要控制温度和空气流量，接种量在 7 到 15 立方之间，一般为 10 立方左右。在此期间，种子生长缓慢。待菌体生长 到一定数量，就可接入二级种子罐。在二级种子罐中，同样需要注意控制 温度和空气流量。二级种子罐中的种子要注意种龄，种龄太小进入发酵罐 后发酵慢，种子太老，能力又会下降，以致过早衰退。二级种子罐进行扩 培后，投入发酵罐进行发酵。发酵罐采用的灭菌方法是连消，料液在消毒 塔中加热到 130?C，灭菌后在蛇管中降温至 50 ?C 到 60?C。 总体来说，在红霉素发酵过程中种子要注意种龄、总糖等水平参数、 外观形态。接种量要合适，否则会造成种子生长过快或溶氧。种子 质量也 很重要，PH 要合适。在发酵罐重要注意菌丝浓度，判断菌丝的量是否合适。 还要注意菌丝的形态，不同成长阶段菌丝的形态不同，可以此判断菌丝的 生长情况。 影响种质的因素有很多，原料的质量，培养时的湿度、温度以及通气 量都会影响种子的质量。斜面冷藏时间也会有一定影响，它影响的大小主 要取决于孢的成熟度。 最后要进行粘度测定。粘度测定主要以下几个方法检测：PMV（菌丝量）、 20mL 发酵液流出的时间。后者是一个经验值。2.2.2 制备培养基培养基中必须含有作为细胞组成成分的物质，既需要含有碳源、氮源水、无 机盐、生长因子和微量元素等，有的还需加入前体。 1、碳源10河南城建学院生物工程系毕业论文在红霉素生产中，作为碳源的物质有淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖。有时也用 植物油作为碳源。 2、氮源 生产红霉素是通常以黄豆饼粉、 花生饼粉、 玉米浆以及蛋白胨作为有机氮源。 其中玉米浆含有氨基酸、磷以及微量元素，蛋白胨含丰富多肽、维生素和生长因 子，它们都是很好的氮源。无机氮源一般有铵盐、硝酸铵盐和氨水等。其中氨水 分生理酸性物质和生理碱性物质。 3、无机盐、微量元素有 NaCl、硫酸氢氨等。 4、前体促进剂的添加可以增加产物产量，一般用正丙醇。 5、水 使用的是纯化水。自来水先后通过石英砂、活性炭、树脂和反渗透装置进 行纯化，最后经过紫外线杀菌、加热，投入使用。纯化过程中注意 PH 和氯离子 的检测。 生产红霉素时所用培养基有：一级培养基、二级培养基、发酵培养基。 一级培养基：营养不能太丰富，无机盐的添加量要合适，这个阶段不能让孢 子生长太快。要注意 PH 的调节和培养过程中湿度的控制。表 4 一级培养基的组成 成分 豆饼粉 葡萄糖 甘油 磷酸氢铵 含量（％） 3.0 1.0 1.0 0.1 成分 硫酸铵 碳酸钙 PH 含量（％） 0.35 0.5 7.0 ±0.7二级培养基： 这个培养基主要用于菌株的扩培。 繁殖能力强的菌株一级或二 级种子就可以进行发酵， 繁殖能力弱的需要三级以上的种子。 种子培养基要求营 养成分丰富、营养种类全。氮源、维生素含量高。培养基浓度略稀为宜，这样供 氧好，利于大量繁殖。在这种培养基中需要加入 PH 缓冲剂，通常使用 CaCO3。 二级培养基需要和发酵培养基接近，利于菌株尽快适应，进入发酵阶段。11河南城建学院生物工程系毕业论文表 5 二级培养基的组成 成分 玉米淀粉 黄豆饼粉 糊精 玉米浆 硝酸铵 含量（W/V） 2.0％ 2.7％ 2.5％ 3.0％ 0.12％ 成分 含量（W/V） 0.4％ 0.2％ 0.18％ 1.0％ 0.01％氯化钠 碳酸钙 硫酸铵 豆油 泡敌发酵培养基：发酵培养基可供菌种生长、繁殖、合成所需代谢产物。在配制 此培养基时要注意快速利用的营养成分与缓慢利用的营养成分的搭配。 比如葡萄 糖比淀粉利用得快，硫酸铵比豆粉利用得快，玉米浆比豆粉利用得快等。此外， 还要选择合理的碳氮比。氮源多了菌丝生长过旺，并且不利于产物积累，而氮源 少了也不利于产物积累。碳源会引起 PH 降低，不利于菌种生长代谢，但不足会 引起自溶。表 6 发酵培养基的组成 成分 玉米淀粉 黄豆饼粉 糊精 玉米浆 硫酸铵 含量（W/V） 3.9％ 2.15％ 6.0％ 2.7％ 0.18％ 成分 含量（W/V） 0.17％ 0.32％ 0.5％ 0.01％氯化钠 碳酸钙 豆油 泡敌12河南城建学院生物工程系毕业论文2.2.3 灭菌灭菌过程不仅是红霉素生产，也是任何一种发酵过程的关键。因为杂 菌不仅会争夺生产菌株的营养，有时也会引起菌株死亡，而且对成品的纯 度、卫生都会有影响。一级种子和二级种子采用的灭菌方法是实消。灭菌 温度在 115?C-120?C，压力为 0.15 KPa -0.5KPa。发酵罐的灭菌采用连消 的方法，在消毒塔中进行灭菌，灭菌温度在 130?C 左右。 此外，由于红霉素发酵是好氧发酵，因此在发酵过程中要通入空气， 所以要对空气要进行过滤。空气通过设置在工厂外的空气过滤器，过滤后 用于发酵和扩培。 如果仍然染菌，有一些杂菌不影响生产，可以不做处理，但也有一些杂菌 生长过快，为了保证产品质量，必须尽早处理。2.2.4 发酵接种方法：采用火圈接种法，每次接种 3～4 瓶（250ml 烧瓶） 。 在发酵过程中要及时补料。补料有两种情况，一种是只补碳源，一种 是碳源氮源同时补。具体情况因菌种而定。补加碳源时依 PH 和还原糖水平 等而定。补氮源时以发酵液体积大小、粘度而定。粘度稀时可多补氮源。 发酵过程控制的条件主要有温度、PH 和溶氧。 发酵周期：周期一般为 6-7 天。 发酵温度：32-33?c。 发酵终点：PH 升高，粘度增加效价不再提高。2.2.5 预处理发酵液预处理：调节 PH 到 8.5-9.0 使其发酵液中的蛋白质变性凝聚，在加 入碱式氯化铝 8-12％，使其蛋白的离子化膜和水化膜沉淀 30min.2.2.6 分离 粗提取:13河南城建学院生物工程系毕业论文①收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中。 ②滤渣回收用作饲料添加剂、活性污泥、有机化肥等 ③处理量为每小时每台 12 吨 多级逆液提取（收率 98.8％） 每组第一台的离心机(PH 在 10 左右)-&第二台离心机（PH 在 10.4 左右）-& 二级缓冲罐（回第一台离心机） 。2.2.7 成盐乳化后-&富溶-&成盐（磷酸盐）-&结晶罐（结晶出硫氰酸红霉素）-&真空抽 滤掉母液-&烘干（50 ?c 纯水洗 3 遍，离心机加 98％丁酯干燥）2.2.8 结晶使用含有二氯甲烷的溶剂为制备溶剂， 将得到的红霉素二氯甲烷溶液从高温 梯度冷却到低温，使红霉素结晶得到的红霉素 A 含量很高。2.2.9 抽滤这里使用抽气泵进行抽滤，抽滤过程所用的器材有：布氏漏斗(buchner funnel)，抽滤瓶(suction flask)，胶管，抽气泵，定性滤纸。2.2.10 成品抽滤过程过后就制成了红霉素的成品， 但是这种成品含有一定的杂质， 需要 进一步的去处杂质。2.2.11 废液处理废液应根据其化学特性选择合适的容器和存放地点， 通过密闭容器存放， 不 可混合贮存，容器标签必须标明废物种类、贮存时间，定期处理 [12]。一般废液 可通过酸碱中和、混凝沉淀、次氯酸钠氧化处理后排放，有机溶剂废液应根据性 质进行回收。14河南城建学院生物工程系毕业论文图 7 废液处理过程 污水 沉淀池 酸化池 厌氧塔排放检测曝水池中央调控池2.2.12 红霉素母体的其它药物生产阿奇霉素是由红霉素肟经 Beckman 重排反应 （贝克曼重排反应指醛肟或酮 肟在酸催化下生成 N-取代酰胺的亲核重排反应，反应中起催化作用的酸常 用五氯化磷，该反应在工业上有重要应用，环己酮与羟胺反应得到环己酮 肟后可重排得到己内酰胺，此为尼龙-6 的单体。手性基团在重排过程中保 持光学活性。此反应是由德国化学家恩斯特? 奥托? 贝克曼发现并由此得名。 ）[1]，得到红霉素 6、9 二亚胺醚后，还原得到氮红霉素，然后进行甲基化得到阿奇霉素一水化合物，重结晶后得到阿奇霉素二水化合物。 地红霉素的合成相对比较简单一些[2]，是由红霉素胺与 2-（2-甲氧基乙氧 基）乙醛缩合制备而成。 克拉霉素又名 6-甲基红霉素，是以红霉素为原料，将其 6 位的羟基甲基化 的产物。 罗红霉素是另一种红霉素的衍生物， 硫氰酸红霉素与盐酸羟胺在酸性条件下 转化为红霉素肟[4]， 红霉素肟与甲氧基乙氧基一氯甲烷在碱性条件下发生醚化反 应生成罗红霉素。 氟红霉素是将红霉素 A 在乙酸作用下转变为 8， 9-烯醇式半缩醛， 再与 FClO3 或 CF3OF 和(C6H5SO2)2。NF 氟化剂作用制得。15河南城建学院生物工程系毕业论文第三章 红霉素类药物的国内外生产现状3.1 国内主要生产现状国内生产红霉素类药物的厂家: 西安利君制药股份有限公司、 北京赛生药业 有限公司、 河南省保利平原药业有限责任公司、宁夏启元药业有限公司和诺凡麦 医药贸易上海）有限公司 ，其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产红霉 素类药物的龙头老大了。 我国生产的红霉素类药物的产量这几年持续增长，2010 年前三季度大环内酯类产量同比增长 35.3%；列入国家基本药物目录的红霉素和 阿奇霉素 2010 年前三季度产量分别增长 166%和 60.6%。出口方面，2010 年大环 内酯类药物出口总吨位数接近 4000 吨， 典型的红霉素系列达到 3300 吨， 据推算， 国内所需的药用大环内酯类药物应在 8000 吨左右。在这里我们把这些公司的 2010 年的红霉素类药物总销售额作一介绍。表 8 2010 年国内五大厂家的总销售额 厂家 诺凡麦医药贸易 上海）有限公司 河南省保利平原 药业有限责任公司 宁夏启元药业有限 公司 北京赛生药业有限 公司 硫氰酸红霉素 4.7 主要产品 阿奇霉素、柔红霉素 年产值（亿元） 21.42硫氰酸红霉素15.87红霉素、阿奇霉素17.63西安利君制药股份 有限公司红霉素30.7816河南城建学院生物工程系毕业论文3.2 国外主要生产现状国外生产红霉素类药物的厂家主要有美国的辉瑞制药有限公司、 克罗地亚普 利瓦公司、雅培制药公司、印度的 Ranbaxy 制药公司和 Ind-Swift 制药公司， 其中印度最大原料药生产商 Ind-Swift 制药公司拟将其二代红霉素系列产品如 罗红霉素、阿奇霉素与克拉霉素等的年产能力提高至 450 吨，据悉，国外正在大 力开发第三代红霉素新药， 如雅培公司开发的喹红霉素开发的泰利霉素等产品已 分别在美国、 欧盟与一些拉美国家上市。 从中我们可以看出红霉素类药物受到的 青睐程度。 由于公司的一些保密措施我们看不到每种产品的销售额， 所以我们将 这些公司的 2010 年的总销售额作一表述。表 9 2010 年国外五大药品生产公司的总销售额 厂家 主要产品 年产值辉瑞制药有限公司希舒美（学名阿奇霉素）479 亿美元克罗地亚普利瓦公司舒美特（学名阿奇霉素）79.98 亿美元雅培制药公司喹红霉素、克拉霉素303 亿美元Ranbaxy 制药公司红霉素、克拉霉素70.1 亿卢比Ind-Swift 制药公司克拉霉素、红霉素80.9 亿卢比通过上面两个表格的比较我们可以看出国内与国外的生产水平有很大的差 距，我们要做的不单是学习国外的先进技术，而且还要发展自己的优势，在科研 技术上下功夫， 努力提高自己的生产水平还要进一步的提高产品的质量。 只有这 样我们的制药业才能在世界药业中站稳脚跟。17河南城建学院生物工程系毕业论文3.3 红霉素生产中存在的问题自红霉素作为一种广谱抗生素药物进入临床以来， 以提高其产生菌种发酵单 位为目的的遗传育种工作一直未曾停止。 由于对微生物次级代谢产物生物合成的 机制了解不多，常规诱变选育的方法存在周期长、效率低和随机性大的缺点，近 年来在红霉素高产菌株的筛选方面收效不大。 随着分子生物学技术的发展， 国际 上在红霉素产生菌种的基因工程改造方面进行了诸多尝试； 然而， 这些研究主要 集中在与红霉素产生相关的底物供应或限制因素的改进方面， 并未就红霉素生物 合成的次生代谢途径做特异性的遗传修饰， 因此， 在解决红霉素生产中经常面临 的有效组分偏低等问题时， 缺乏有效的针对性。 并且红霉素提取中常用到的工艺 是板框过滤加溶媒萃取的老工艺，此工艺一般收率在 75~80％之间，但由于生产 中需要消耗大量的硫酸锌和溶媒， 菌渣处理困难， 造成提取成本昂贵， 污染较大， 企业生产成本居高不下，竞争力日益下降。 由于许多抗生素具有十分复杂的化学结构， 采用化学方法大量合成往往需要 繁杂的工艺途径和苛刻的反应条件， 在制药工业上的实际应用价值相当有限。 采 用微生物发酵是获取药用抗生素原料的主要途径， 而我国作为世界上原料抗生素 的主要生产大国，发酵单位偏低、产品质量偏低、缺乏自主知识产权的新型抗生 素药物等一系列原因却严重制约了这一产业的发展。 首先，目前我国红霉素的生产技术特别是发酵水平和国外相比还有一定差 距，特别是发酵水平只有先进国家的 70％～80％，因而直接影响到质量和成本。 其次， 现在世界各国都在重点研发疗效好、 副作用小的红霉素新衍生物产品， 从中挖掘出“重磅炸弹”。 再者， 当前我国红霉素在国际市场上竞争力不强， 特别是价格比不过印度货， 使出口受阻。3.4 关于红霉素生产的建议由于红霉素属于大 环内酯类抗生素老品种，但由于衍生产品众多应用范围 还是较广， 市场需求量较大。 红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶媒 萃取的老工艺，此工艺一般收率在 75～80％之间 ，但由于生产中需要消耗大量 的硫酸锌和溶媒，菌渣处理困难，造成提取成本昂贵污染较大，企业生产成本居 高不下，竞争力日益下降。针对传统工艺技术存在的主要问题，现在开发陶瓷膜18河南城建学院生物工程系毕业论文集成技术新的生产工艺，大大降低红霉素提取成本，减少废水排放、提高了目标 产物的回收率。 而且基于红霉素各组分结构的差异和相互转化的化学本质， 他们 运用组合生物合成技术的方法和原理对红霉素工业用高产菌株进行了针对性的 遗传改良。通过发酵过程中后修饰酶的表达比例调整，他们将无效副产物组分 B 和 C 几乎完全转化为有效组分红霉素 A，从而在提高了产品质量(基本消除主要 的副产物)的同时，有效地提高了产品的产量达 25%左右。 染色体重组改造染色体基因结构，在红霉素基因工程研究中有广泛的应用， 并合成了几十种红霉素类似物。 糖多孢红霉菌质粒转化困难， 而且重组体筛选周 期较长， 但其最大的优势是， 在糖多孢红霉菌体内有各种红霉素合成前体和后修 饰酶， 有利于对基因改造合成的新的母核化合物进行糖基化等修饰研究， 通过检 测所合成新化合物的生物活性， 直接筛选新的抗生素； 而染色体改造获得的高产 量菌株可直接用于生产。 红霉素工业用生产菌种的遗传改造取得的系列创新技术 在生产中成功实施， 预示着这样的理念在其他抗生素发酵生产中将有着普遍的推 广意义，有利于促进我国传统抗生素生产行业整体技术水平的提升。 生产企业应主动和大专院校、科研机构合作，狠下决心，进行技术攻关，抓 好菌种选育工作。 我国企业也要加大科技投入， 开发出具有独立知识产权的产品， 抢占市场高地。生产企业更应眼睛向内，狠抓管理，降低成本，提高质量，不断 增强市场竞争力。 国外抗生素除了人用外， 还大量用于畜禽， 市场前景广阔。 如硫氰酸红霉素， 国外就主要作兽药用， 对防治家畜慢性呼吸道感染有良好效果， 这不失为我国众 多企业另一个发展方向。19河南城建学院生物工程系毕业论文参考文献［1］张建州．阿奇霉素的合成工艺研究，广州化工学报，2007 年 35 卷第 2 期. ［2］王华，刘晓红，程淑莲，刘守信.地红霉素的研究进展， 《化工 中间体》 ，2008 年第 6 期． ［3］ 施敏敏.红霉素发酵过程的控制技术，自动化技术与应用》 2009 《 ， 年第 28 卷第 7 期． ［4］陈小红，卢小逸，钱志英，张小弟，杨光新．罗红霉素的合成 工艺改进，科学咨询导报，2007 年第 3 卷第 6 期． ［5］马绪荣，苏德模主编. 药品微生物学手册［M］. 北京：科学出 版社，～239. ［6］ 宋小峰.红色糖多孢菌变温发酵生产红霉素的研究， 中国抗生素 杂志.2009 年第 12 期. ［7］刘刚，培养基中无机盐对红霉素 A 含量的影响， ，化学与生物工 程杂志 2009 年第 8 期． ［8］丁盼盼，二甲基亚砜对红霉素的合成研究，化学与生物工程杂 志，2010 年第 6 期． ［9］ SHICen(史岑) DONGJia-wen(董家文).The pharmaceutical analysis of the macrolides―like antibiotics inbody （体内大环内酯类抗生素的药 物分析方法）[J].中国医院药学杂志,):169. ［10］Khan K, Paesen J, Hoogmantens J,et al, Analysis of erythromycin A and its metabolites in biological samples by liquid chromatography20河南城建学院生物工程系毕业论文with post - column ion - pair extraction. J Liq Chromatogr, 95 ［11］Helena T, Britt -maric E. Determination of erythromycin in gastric -juice and blood plasma by liquid chromatography and electrochemical detection. J Chromatogr B,
［12］姬红明．红霉素结晶母液回收再利用工艺研究，医药工程设计 报，2009 年第 4 期． ［13］孟祥学．糖多孢红霉菌红霉素高产菌种的诱变选育，食品与药 学杂志，2009 年第 7 期． ［14］ 国家药典委员会编.中华人民共和国药典 2010 年版二部[M]. 化学工业出版社.289-292.21河南城建学院生物工程系毕业论文致过我的人。谢经过半学期的忙碌，本次毕业设计已经接近尾声，在此，我要感谢每一个帮助首先,我要感谢的是我的指导老师张现青。张老师平日里工作繁多，但在我做毕 业设计的每个阶段，都给予我悉心的指导和帮助。可以说，没有张老师的指导，我是 不可能顺利完成我的毕业设计的。另外，她的治学严谨和科学研究的精神也是我永远 学习的榜样，并将积极影响我今后的学习和工作。从课题的选择到项目的最终完成， 张老师都始终给予我细心的指导和不懈的支持。 在此谨向张老师致以诚挚的谢意和崇 高的敬意。 其次我要感谢我的父母,在我毕业设计这段日子里,是他们给了我最大的精神支 持。父母为了我的成长，一直在背后默默的付出和辛勤的工作，他们的养育之恩，我 将用自己的一生去回报。 再次，我要感谢的同学，在我毕业设计期间，他们给我提供了很多资料并给了 我不少的关心和帮助。 最后，感谢校方给予我这样一次机会，能够独立地完成一个课题，并在这个过 程当中，给予我们各种方便，使我们在即将离校的最后一段时间里，能够更多学习一 些实践应用知识，增强了我们实践操作和动手应用能力，提高了独立思考的能力。再 一次对我的母校表示感谢。 总之，感谢每一位关心过我，爱护过我的人。滴水之恩，当涌泉相报。最后， 再次感谢我的导师张现青老师！韩高丽 河南城建学院生物工程系 2011 年 5 月 20 日22
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