ASCO&2011：肺癌转化性研究篇
(来源：中国医学论坛报 日期：
作者：吴一龙&)
　　在2011年美国临床肿瘤学会（）年会上，无论是医学科学还是癌症教育的报告，均贯穿了今年的会议主题——“患者，路径，进展”（Patients,&Pathways,&Progress）。在包括在内的各类肿瘤研究领域，基于分子标志物的转化性研究和临床研究均取得了重大进展。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合变异与相应靶向抑制剂的关系均已得到临床研究的证实，而针对肺癌中MET等分子靶点的治疗研究也取得了初步进展。其他相关分子变异的鉴定和药物研发的速度越来越快，肺癌的临床诊治模式也将发生较快的改变。
　　会上，ASCO主席斯莱奇（Sledge）及美国国立癌症研究所（NCI）主任瓦默斯（Varmus）都指出：“基于遗传变异的肿瘤治疗时代已经到来。”&并且，他们均表示未来要加强分子标志物的研究，加深对肿瘤发生发展分子机制的理解，从而促进肿瘤驱动分子突变（driver&mutation）的鉴定及相关药物的研发。Varmus表示，尽管NCI&2011年的预算缩减，但NCI仍然愿意将有限资金用于全基因组测序等研究计划，以便从临床样本中发现新的靶点用于药物临床试验从而寻找可能的治疗策略。下面，本文就2011年ASCO会议上肺癌相关的转化性研究进展作一报道。
　　ALK分子突变型肺癌治疗：疗效显著，仍需进一步探索
　　在今年ASCO年会上，坎布里奇（Cambridge）对肺癌中ALK小分子抑制剂crizotinib的Ⅰ期临床试验（NCT或A808-1001）结果进行了更新。
　　目前该研究入组的非小细胞肺癌（NSCLC）患者例数已达119例，中位无进展生存（PFS）期达到10个月，客观反应率达61%，中位反应时间为48周，而中位生存时间达1年的患者比例为81%。该研究的数据仍在不断更新中。
　　综合去年、前年ASCO年会上的报告不难看出，ALK抑制剂在ALK融合型肺癌中一直保持着良好的疗效。患者耐受性较佳，主要不良反应为视觉障碍等。疾病进展（PD）主要表现为脑转移和肺部靶病灶进展。目前，该领域的相关后续Ⅲ期临床研究（二线、三线、一线）也正在进行中。
　　不过，有关crizotinib的这项研究也同样给我们提示了一些值得关注的问题。首先，已有专家提出，对不同的ALK融合变异体，crizotinib的疗效也可能不同。如果这在未来研究中得到证实的话，那么基于荧光原位杂交（FISH）检测技术的ALK融合检测分析将必须要经过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和（或）测序技术分析，以明确变异体的类型，这无疑还须开展进一步研究以确立相关临床检测适用技术。
　　其次，患者接受ALK抑制剂治疗后出现耐药的机制是什么？目前已知的可能机制包括ALK酪氨酸激酶（TKI）区L1196M、C1156Y的二次位点突变及潜在的F1174L突变，而其他的耐药机制类型仍需进一步展开鉴定和研究。
　　此外，耐药后的处理对策又将如何？目前已知热休克蛋白（HSP）90是ALK等多种激酶受体或胞内激酶蛋白的辅助分子，HSP90抑制剂（IPI-504）已初步显示出对ALK抑制剂耐药的肺癌患者具有一定的疗效。
　　目前，其他较crizotinib具更强结合力的ALK抑制剂也正在研发过程中，有望为将来肺癌的治疗提供更多的选择。而在各国学者的努力下，围绕ALK融合型肺癌亚型的鉴定，靶向患者检测技术的建立，ALK抑制剂的研发、相关耐药机制和耐药后治疗策略等一系列科学问题正得到快速的确立、发现和研究。可见，有关ALK的一系列科学进展速度之快令人称赞，这些探索都将为最终真正根治这种分子亚型的肿瘤提供各种条件。
　　MET抗体靶向治疗晚期：明确靶点，至关重要
　　美国学者斯皮格尔（Spigel）报告，一项针对肺癌MET分子靶点的Ⅱ期临床研究比较了MET单抗（OAM4558g）联合厄洛替尼与安慰剂二/三线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效。
　　该抗体主要是通过封闭肿瘤细胞表面MET受体与其配体HGF的结合而抑制细胞生长。在该研究中，MET受体的阳性表达被定义为50%以上肿瘤细胞中免疫组化（IHC）染色强度为中度至强染色。
　　结果发现，在意向治疗（ITT）人群中的MET受体阳性亚组，OAM4558g+厄洛替尼组患者的PFS期（2.9个月对1.5个月，P=0.04）和总生存（OS）期（12.6个月对3.8个月，P=0.002）都显著优于安慰剂+厄洛替尼组。
　　而在MET受体阴性亚组中，OAM4558g联合厄洛替尼则似乎对患者有害，OAM4558g+厄洛替尼组与安慰剂+厄洛替尼组的PFS期分别为1.4个月和2.7个月（P=0.05），OS期分别为8.1个月和15.3个月（P=0.16）。OAM4558g的主要不良反应包括外周水肿等。
　　该研究提示，MET单抗能够在肺癌患者体内有效抑制MET信号传导通路，患者耐受性佳。本研究的成功之处在于预设的MET受体表达水平检测阳性患者能够显著获益，提示MET蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在非选择人群中，具有明确靶点药物的有效作用往往可能被稀释而得不到阳性结果。而该研究采用IHC检测MET表达的检测技术和评价方法均适合进一步开展相关临床研究。该研究的作者表示，2011年，他们将在MET阳性患者群体中进一步开展相关Ⅲ期临床试验。那么，就让我们期待着该试验的结果吧！
　　基于分子靶点的肺癌分子分型：快速深化，由单基因检测向多基因或全基因组分析转变
　　多分子变异分析的探索
　　本届大会的一个重要特点就是基于分子标志物的研究明显增多，而且这些标志物往往就是可以干预肿瘤生长的分子靶点。肿瘤学家对肿瘤的理解已经进入分子水平，临床诊治实践也已走入分子时代。这次大会比较突出的分子研究涵盖了黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤，但是针对非选择患者的靶向药物临床试验却基本都得到阴性结果。在目前所有肺癌临床研究中，使用分子标志物筛选患者的试验仅占8%左右。
　　在本届年会特别安排的“个体化治疗：药物选择的系统生物学方法”专场上，美国学者卡利法诺（Califano）指出，通过新的高准确度、高通量的分子变异谱筛选技术可明确特定肿瘤细胞中整合异常信号的生物学调节过程，从而实现个体化治疗。通过基于分子变异谱的反向工程算法可明确肿瘤生长依赖的整合信号通路关键分子，而针对该分子的治疗会成为重要策略之一。Califano等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化C/EBP和STAT3来促进细胞移动、侵袭和转移。也有针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK中从而使这两条通路活化。
　　多基因突变同步分析的可行性
　　在针对“肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容”的专题讨论中，有专家指出，除了现有的EGFR、KRAS、ALK等基因突变或融合之外，新一代全基因组测序技术的使用可能使我们发现更多的基因突变，包括单碱基变异、小片段的插入或缺失、倒位及转座等。美国学者马尔迪斯（Mardis）指出，全基因组测序必将成为临床实践的一部分。而且基因组序列信息分析也将有助于制定基于分子分型的肺癌临床标准治疗方案。
　　ASCO于今年首次颁发的“人道主义奖”获得者克里斯（Kris）代表肺癌突变联盟（LCMC）报告了基于全基因组或多重分子分型治疗的研究结果。该研究在近1000例肺腺癌患者中同步分析了10个驱动基因突变状态，并实时基于EGFR或其他分子突变将患者分配至EGFR-TKI（厄洛替尼）或LCMC链接的针对分子变异相应临床试验中行靶向治疗。目前研究针对516例患者样本完成了分子检测，其中280例（54%）检测到单个驱动基因的变异。该研究的主要目的是促进肿瘤分子分型发展，并最终在14家参与中心都建立分子检测平台（已有11家中心获得了检测能力），帮助患者进行分子诊断及筛选合适的治疗手段。该研究表明了临床上进行多个驱动基因突变同步分析的可行性，其临床疗效等结果有待于进一步观察。
　　针对特定靶点的个体化靶向治疗探索
　　另一项基于分子检测的个体化治疗研究也获得了初步但令人瞩目的成果。美国学者钦布里多（Tsimberidou）报告了一项基于多个分子突变检测的Ⅰ期研究结果。1114例患者中有955例可接受分子突变分析，其中852例检测到了分子变异，175例仅有一个分子变异。将该175例患者入组36项临床试验进行匹配的靶向治疗，而另116例未检测到突变者被分配到49项非匹配靶向治疗临床试验。结果显示，匹配治疗组的客观反应率达27%，显著高于非匹配治疗组的5%（P&0.0001），且匹配治疗组的中位生存时间为13.4个月，较非匹配治疗组显著延长（9.0个月，P=0.017）。
　　由于这是在经过了2～3线治疗群体中得到的结果，作者指出，发现分子变异靶点、选择针对该靶点用药的方案明显优于现有的标准治疗方案。从数据看，该研究确实取得了较大突破，基于分子变异检测的个体化靶向治疗可显著提高整体疗效。然而美国弗吉尼亚大学癌症中心弗拉卡索（Fracasso）也点评了其中不足，包括原发与复发病灶中的分子变异不同带来的不确定性，潜在的既往治疗程度会影响分子变异状态分析，未具体分析每种分子变异的疗效，只有一个分子靶点变异的入组标准等，这些都可能使研究结果存在混杂效应或设计上的不足。尽管如此，该研究还是给我们带来很多启发，提示是时候改变传统诊疗模式了，当然这需要肿瘤学家切实思考临床上针对分子靶点制定个体化治疗策略的优越性并加以验证。
　　多分子变异分析的优点和可能的“陷阱”
　　多分子变异分析的优点主要体现在以下三方面。
　　1.多基因检测或全基因组序列分析可以发现新的药物治疗靶点。对于那些没有明确有效治疗方案的癌症或经治后无明显对策的肿瘤进行检测，可以发现新的干预靶点进行治疗。例如，对于肉瘤等以前没有理想治疗策略的肿瘤，通过基因组测序技术可以发现其常见PIK3CA突变，PIK3CA抑制剂可能有效。对于肺鳞癌，也有研究结果显示，FGFR、DDR2等受体通路常见变异活化，提示未来肺鳞癌的个体化靶向治疗首先基于这些信号传导通路。另有研究显示尼古丁受体（nAChR）等在吸烟患者中的作用不仅与吸烟行为有关，而且对持续活化的NR途径进行干预可能对吸烟肺癌患者的治疗具有一定的价值。
　　2.多数经过一线或多线治疗的晚期肿瘤患者，在接受了所有现有临床药物治疗之后，经过分子变异谱分析后仍然能够找到其相应的分子变异靶点，从而找到有效治疗策略。
　　3.多分子变异检测技术的进步快速，其检测成本也将进一步下降，仍在革新发展的技术最终将使得临床上对患者肿瘤组织进行全基因组或少数基因的靶向深度测序成为可能，最终为全面制定以分子分型为基础的个体化治疗策略提供技术支持。
　　虽然预后或疗效预测相关分子标志物或靶点在各类肿瘤中的鉴定和检测技术的建立将是未来的研究重点，但针对肿瘤的高通量分子变异分析也有诸多陷阱，从大量的数据分析中找出真正具有驱动作用的分子靶点具有较大的难度。例如，全基因组关联分析（GWAS）或全基因组测序分析技术并不能完全区分相关基因在肿瘤发生或进展过程中是关键的驱动分子或仅是伴随的变异分子。因而，我们需要对这些基因组变异进行功能解剖分析，可以通过基因表达调控实验技术、协同致死性实验分析、信号通路网络的计算机分析等技术进一步明确这些分子是否是真正参与癌症发生、发展的驱动分子，从而确定其作为治疗靶点的价值，并进行临床试验分析。所有关于协同致死实验的技术平台、生物信息分析技术均需要同步建立起来，方能有效鉴别真正驱动特定肿瘤的变异靶点，而针对该肿瘤弱点的治疗方能奏效。
　　其他肺癌转化性研究进展：肿瘤干细胞……
　　在本届年会上，多位学者均提及了癌症干细胞（CSC）的相关理论或实验研究，提出CSC如何在肿瘤演进或耐药过程中发挥作用及如何寻找杀灭CSC的靶向药物等均是肺癌等实体瘤研究的重要方向。
　　上皮间质转化（EMT）是参与胚胎发育的生物学过程，在肿瘤对或酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗产生耐药的过程中，EMT也有重要作用。EMT与肿瘤细胞去分化而获得干细胞样特征可能相关，而与肿瘤细胞侵袭、转移等生物学过程密切相关。因而，针对EMT的分子机制研究及在不同药物作用下的EMT变化检测均有助于理解肿瘤的发生机制并寻找新的治疗对策。
　　会上，2009年诺贝尔生理学或医学奖得主布莱克本（Blackburn）和米勒（Miller）分别介绍了肿瘤细胞端粒及断裂酶抑制剂在基础、临床研究中的探索现状。目前端粒酶除了与肿瘤细胞端粒长度的维持有关外，还可能通过Wnt等信号通路参与肿瘤的其他信号传导途径。充分研究肿瘤细胞中端粒酶参与的信号途径和作用机制，有助于进一步研究端粒干预治疗策略，而对端粒酶信号途径的深入探讨则是指导临床试验取得成功的关键。
　　ASCO重视基础及转化性研究：著名学者获颁“肿瘤学科学奖”
　　为了表明对肿瘤基础研究的重视，ASCO自2005年开始设立“肿瘤学科学奖（Science&of&Oncology&Award）”，今年该奖被授予了著名的罗伯特·温伯格（Robert&Weinberg）教授。
　　来自美国麻省理工大学白头研究所的Weinberg对肿瘤研究作出了杰出贡献。自1980年发现了首个人癌基因Ras后，1986年他又率领其团队分离鉴定了首个人抑癌基因（视网膜母细胞瘤基因）。这些发现阐述了癌细胞生长依赖的分子遗传学基础，为癌症病因提供了崭新理解方式，并为后来临床治疗和药物研发提供了革命性启示。Weinberg已成为当今肿瘤遗传病因的权威人士，他与哈纳汉（Hanahan）合著的综述文章《癌症的功能特征》（Hallmarks&of&Cancer）及其更新版已成为全世界肿瘤研究者的必读文章，并持续影响着当今肿瘤相关基础和药物研究。
　　在今年ASCO年会上，Weinberg围绕肿瘤转移相关的EMT过程、肿瘤干细胞及潜在的治疗对策进行了精彩演讲。他发现，肿瘤细胞在转移、侵袭的过程中往往伴有明显的EMT分子特征，Vimentin、Snail等间质成分标志物的表达又与肿瘤干细胞标志物CD44的出现具有一定相关性，提示肿瘤干细胞与EMT表型细胞有一定的相似性。他的研究组通过通量筛选已发现了可有效杀伤肿瘤干细胞的药物，目前尚处在研究中。我们对此拭目以待，期望出现理想的结果。
已投稿到：
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。NSCLC一线靶向治疗的认识与思考
&&&靶向治疗的出现使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗发生了意义深远的变革，在这一背景下，含铂双药化疗的地位又发生了哪些变化？日，韩宝惠教授应邀在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）年会的卫星会上就晚期NSCLC的一线治疗决策作了精辟分析。
&&&&化疗与靶向联合治疗的崛起
&&&&NSCLC是排名首位的肿瘤死亡原因，约70%～80%的患者在确诊时已处于ⅢB～Ⅳ期，此类晚期患者的5年生存率不足5%，其治疗具有高度挑战性。
&&&&1995年发表在《英国医学杂志》上的一篇荟萃分析首次证实，含铂化疗可较最佳支持治疗（BSC）显著改善晚期NSCLC患者的生存，从而推动NSCLC治疗进入含铂化疗时代。2007年另一项荟萃分析再次证实，含铂化疗可将晚期NSCLC患者的死亡风险显著降低22%，并将一年生存率提高8%。
&&&&经过近十余年的发展，已有4种第三代化疗药物（紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛）用于与铂类联合进行晚期NSCLC的一线化疗。然而ECOG
1594研究表明，4种第三代含铂方案的总生存期（OS）无显著差异，1年生存率均为31%～35%左右，因此含铂化疗进入了疗效平台期。
&&&&靶向药物的问世为晚期NSCLC的治疗带来新的曙光，应用靶向药物与化疗联合以改善晚期NSCLC的一线疗效成为近年来的研究热点。以小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）联合一线化疗进行的TRIBUTE、INTACT1、INTACT2等研究均未较单纯化疗获得更佳的疗效，而采用单克隆抗体的联合治疗研究获得了一定的突破。在此背景下，有必要探讨不同一线化疗方案联合靶向药物的疗效与安全性，对靶向联合治疗进行优化。
&&&&一线化疗方案与靶向联合治疗的历程与前景
ECOG 4599研究中，非鳞癌患者接受紫杉醇+卡铂一线化疗联合贝伐单抗的OS较单纯化疗组有显著延长
&&&&2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG
4599研究率先在一线靶向联合治疗领域取得突破。该研究共纳入超过700例晚期非鳞癌NSCLC患者，随机分组以紫杉醇+卡铂（PC）联合或不联合贝伐单抗进行一线治疗。结果显示，无论是缓解率、无进展生存期（PFS）或中位OS，PC方案联合贝伐单抗后均有显著提高，疾病进展和死亡风险分别显著降低34%和21%，中位OS更首次突破了12个月，接受联合治疗的患者在入组2年后仍有23%生存（图）。联合组的血液学不良反应和出血发生率有所增加，但总体可耐受。
4599研究首次证实一线化疗联合靶向治疗后可获得更大的生存益处，该研究结果在日本的JO19907研究中得到了验证。180例日本晚期非鳞癌NSCLC患者中，一线接受PC化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达56%和90%，疾病进展风险也较仅行PC化疗显著降低39%，为PC化疗联合贝伐单抗在亚裔患者中的疗效提供了直接证据。我国进行的研究亦表明，重组人血管内皮抑制素联合PC化疗亦可显著提高缓解率和临床获益率，并具有良好的安全性。
&&&&在以上三项研究中，以紫杉醇为基础的PC一线化疗方案联合抗血管生成治疗后，晚期NSCLC的治疗疗效均有提高且可耐受，因此PC作为与抗血管生成靶向药物联合的标准方案有其优势。
&&&&除PC方案外，吉西他滨+顺铂（GC）方案也曾在2007年公布的AVAiL研究中与贝伐单抗联合进行了治疗晚期NSCLC的探索。该研究共纳入超过1000例非鳞癌患者，随机以GC联合安慰剂或两种不同剂量的贝伐单抗进行治疗。与ECOG
4599研究不同的是，虽然GC联合贝伐单抗的PFS和ORR较化疗对照组有显著改善，但OS并无显著延长。
4599与AVAiL两项研究在生存获益方面得到不同结果的原因一定程度上可能由患者群体、铂类药物或评估周期方面的差异导致，另一个可能的因素在于紫杉醇与吉西他滨对循环内皮祖细胞（CEP）作用不同。已知紫杉醇作用靶点为微管系统，使细胞停滞在G2/M期，进而抑制血管内皮细胞的增殖，而吉西他滨和多种其他化疗药物无此作用。贝伐单抗通过拮抗血管内皮生长因子（VEGF）而阻滞CEP释放，从而增强对肿瘤生长的抑制。基于上述互补增强机制，以紫杉醇为基础的PC方案可能较其他化疗药物更适于与贝伐单抗联合进行一线治疗。
&&&&FLEX研究共纳入超过1200例晚期NSCLC患者，随机以长春瑞滨+顺铂方案联合或不联合抗表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗治疗，结果显示，联合组的OS和缓解率较化疗对照组有一定提高，但两组间PFS无显著差异。此外，由于该研究亚裔患者样本量较小、组间病理类型和后续治疗不平衡等原因，联合治疗未能在亚裔患者中显示明确的治疗优势。基于长春瑞滨的化疗方案联合靶向治疗后，3级以上粒细胞缺乏性发热发生率达22%，限制了患者对该治疗方案的耐受性。
&&&&在目前已公布的晚期NSCLC一线靶向联合治疗中，尚未有基于多西他赛的大样本研究数据见于报道。
&&&&EGFR-TKI是否能在一线治疗领域取代化疗？
&&&&如前所述，EGFR-TKI联合一线化疗的研究均未获得阳性结果，肿瘤学界将目光转向在临床特征和分子标志物指导下进行的EGFR-TKI一线单药治疗。以此思路进行的IPASS研究2008年一经公布即在肺癌学界引起巨大反响。该研究纳入超过1200例不吸烟或轻度吸烟的亚裔腺癌患者，随机以PC方案或吉非替尼进行一线治疗。耐人寻味的是，在随访期最初6个月内，PC化疗组的无进展生存率高于吉非替尼组，而两组的PFS曲线在6个月后发生交叉。分子标志物分层分析显示，PC化疗在EGFR野生型和突变型患者中疗效相近，而吉非替尼仅在EGFR突变型患者中较化疗显示出延缓疾病进展的优势，而占可测患者40%的EGFR野生型群体接受吉非替尼一线治疗反而大幅度增加疾病进展风险。另一方面，PC化疗组和一线靶向治疗的OS曲线基本重合，两者的中位OS无显著差异。采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究得出的结论与IPASS基本一致。
&&&&由此可见，根据种族、病理类型和吸烟史等临床特征进行EGFR-TKI的一线治疗虽然总体上较EGFR-TKI具有PFS优势，但对EGFR野生型患者一线给予EGFR-TKI反而使疾病进展风险增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL
研究均证实，在优势人群中一线使用EGFR-TKI或化疗得到的总体OS相当，两种一线治疗策略并没有比较出明确的优劣。
&&&&此外，2008年发表的一项研究显示，体力状态（PS）评分为2的晚期NSCLC患者随机接受PC化疗或EGFR-TKI一线治疗，结果靶向组OS较化疗组更短（6.6个月对9.7个月，P=0.018）。该研究再次提示，对于EGFR突变状态不明的患者，选择EGFR-TKI一线治疗具有较大的盲目性。
&&&&靶向治疗的异军突起为晚期NSCLC的治疗格局带来了重大变革，但在这一现状下化疗的地位不仅并未被靶向治疗取代，反而在个体化治疗的大潮中得到巩固，靶向联合治疗模式更为一线化疗突破疗效平台带来了新的契机。在现有第三代一线含铂方案中，紫杉醇+卡铂方案联合贝伐单抗等抗血管生成治疗是最为经典的模式之一，其疗效和安全性数据均较充分。此外，面对大多数初治患者EGFR突变状态未知的临床现实，化疗仍是一线治疗必须考虑的选项之一。
已投稿到：
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。一篇关于药物和基因靶向控释的综述（J Control Release, 2011) - 生物材料 - 小木虫 - 学术 科研 第一站
&& 查看话题
一篇关于药物和基因靶向控释的综述（J Control Release, 2011)
苏州大学钟志远教授的一篇综述，介绍了通过血液与肿瘤细胞内谷胱甘肽浓度的差别，来控制双硫键的断裂，从而控制纳米粒子内部药物或者基因在肿瘤细胞内部的释放。自己感觉写得很不错，推荐给各位童鞋，希望能对你们的研究有用。
顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 顶一下，感谢分享！ 谢谢 能不能钟老师组的合集啊
var cpro_id = 'u1216994';
欢迎监督和反馈：本帖内容由
提供，小木虫为个人免费站点，仅提供交流平台，不对该内容负责。欢迎协助我们监督管理，共同维护互联网健康，如果您对该内容有异议，请立即发邮件到
联系通知管理员，也可以通过QQ周知，我们的QQ号为：8835100
我们保证在1个工作日内给予处理和答复，谢谢您的监督。
小木虫，学术科研第一站，为中国学术科研研究提供免费动力
欢迎监督，发现不妥请立即
E-mail： & QQ：8835100