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我是类风湿患者，得病十多年了，现在已经瘫
匿名用户&&&&
| &&&&浏览6327次 &&&&| &&&&提问时间： 18:04:49 &&&&|&&&& 回答数量：
病情描述：
我是类风湿患者，得病十多年了，现在已经瘫痪了，全身骨头关节变形，还僵硬，麻木，经常疼痛，请问医生，得怎么治疗？用什么药呢？
病情分析：
请根据患者提问的内容，给予专业详尽的指导意见。（最多输入500字）
指导意见：
请给出具体的运动，饮食，康复等方面的指导。（最多输入500字） 0/500
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医生回答专区 因不能面诊，医生的建议仅供参考
病情分析：
亲，你好，看了你的描述，你还这么年轻，类风湿就这么严重了？一直没治疗吗？
指导意见：
我以前也患过类风湿，所以非常同情你的境遇。建议你去大医院风湿免疫科检查一下，必要时住院做系统治疗。现在有免疫抑制疗法，也有生物制剂治疗，效果还是不错的，你还这么年轻，抓紧去看吧，别再耽误了。祝你早日康复！
病情分析：
这个应该属于类风湿性关节炎的，关节出现肿胀疼痛变形的现象，可以通过使用雷公藤多苷片控制病情，防止加重。
指导意见：
建议你去大医院风湿免疫科检查一下，必要时住院做系统治疗。现在有免疫抑制疗法，也有生物制剂治疗，抓紧去看，别再耽误了。祝你早日康复！
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1 疾病别名：老年类风湿性关节炎,老年人类风湿,老年人顽痹,老年人尪痹,老年人历节,老年人周痹 ,senile arthritis pauperum,senile polyarthritisdestruens2 疾病代码ICD:M06.83 疾病分类风湿免疫科4 疾病概述类风湿关节炎(rheumatoid&arthritis，RA)是以对称性，进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节，表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。在各年龄中皆可发病，成人中多发于中年女性，男女之比约1∶3。起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%～40%)、突发型(占10%～25%)3&类。按发病部位分为：多关节型，少关节型、单关节型及关节外型，后者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多发性肌痛起病，亦可表现为系统性血管炎、肺纤维化或乏力、消瘦等周身症状。5 疾病描述风湿(rheuma)一词源于古希腊语，意为流动。关节炎(arthrltis)一词最早出现于希波克拉底的著作。类风湿病是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)综合征、卡普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎。老年类风湿关节炎。类风湿关节炎(rheumatoid&arthritis，RA)是以对称性，进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节，表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。炎症常出现于具有遗传倾向的个体。目前参与发病机制的外源性病因尚未明确。现认为在RA&慢性炎症诱导细胞成分和滑膜内，基因的表达发生改变，导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和韧带等关节结构遭到破坏。除了关节的病变，RA&还可累及关节外的多种器官，这也是决定RA&预后的一个重要因素。RA&是一个病谱性疾病，包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病。它不但使关节受到不同程度的破坏，还可引发关节外脏器的病变。RA&在疾病的进展、严重程度等方面的异质性，是由遗传和环境因素共同决定的。本病还可累及多器官、引起系统性病变，常见的有心包炎、心肌炎、胸膜炎、间质性肺炎、肾淀粉样变以及眼部疾患(如巩膜炎、虹膜炎)等。系统性病变的病理学基础是血管炎。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。类风湿性关节炎与强直性脊椎炎以及幼年性类风湿性关节炎虽然在临床上有不同表现，但在组织学检查中却十分类似，不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎，病程呈进行性，且呈自发性发作和自动缓解。最终出现关节畸形，伴有不同程度的关节功能障碍或丧失。RA&在各年龄中皆可发病，成人中多发于中年女性，男女之比约1∶3。据中国中西医结合学会风湿类疾病委员会组织调查的结果，&年我国部分地区RA&的发病率在0.025%～0.5%，平均0.4%左右，以北方发病率为最高。据中华医学会风湿病学会于北京和广州的调查资料，RA&的患病率北方为0.34%，南方为0.32%，台湾约为0.3%。RA&在世界上以温带、亚热带和寒带地区多见，热带地区少见。在气温和湿度变化大的北欧、美国、英国、法国、意大利、前苏联、芬兰、瑞典等国家的某些地区多见，发病率较高，在0.3%～1%。我国的患病率为0.3%，按这一数字推算，我国患病人数约有400&万之多。6 症状体征1.起病与病程进展(1)起病：RA&的起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%～40%)、突发型(占10%～25%)3&类。按发病部位分为：多关节型，少关节型、单关节型及关节外型，后者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多发性肌痛起病，亦可表现为系统性血管炎、肺纤维化或乏力、消瘦等周身症状。如果将发病时间与发病部位两者结合起来，通常将RA&的起病分为如下几类：①逐渐起病：病人只能说出发病大致的月份。大多为对称性的多个外周小关节受累，如腕关节、掌指关节、近端指间关节、踝关节和跖趾关节。晨僵比较显著。②隐匿性单关节起病：常首先累及大关节，在一段时间内病变局限于该关节，但最终可扩散到腕、指、踝、趾等多个关节。③突发性多关节受累：少数患者可以突然出现肩、肘、腕、指、髋、膝、踝等多关节明显疼痛，弥漫肿胀，关节活动受限。病人可以准确说出发病的日期。这种发作方式可见于任何年龄的病人，但以老年为主。随着病程的进展而出现典型的RA&临床表现。这种起病方式，需与缓解性血清阴性.对称性滑膜炎伴可凹性水肿(remitting，seronegative，symmetrical&synovitis-with&pitting&edema，RS3PE)进行鉴别。④急性单关节受累：以膝、髋、肩关节受累为主，感染、假性痛风、痛风等有类似表现，但疼痛较重，滑液化验有助于鉴别。⑤滑囊炎和腱鞘炎可以是RA&的首发表现。有些患者以腕管综合征的症状就诊。⑥老年患者中有以多发肌痛、多关节痛的症状起病，累及颈部、肩、髋、膝关节，乏力明显，发热可持续数月，加之血沉增快，类似风湿性多肌痛。最终进展为典型的RA。(2)病程：RA&的病程一般可分为以下3&种类型：①进展型(progressive&disease)：占病人总数的65%～70%。急性或慢性起病，没有明显的自发缓解期，适当的治疗后病情可暂时好转，但停药后或遇有外界诱发因素时可导致复发。病人需要长期持续治疗。疾病最终的结局为丧失活动能力。这是一种骨关节被破坏的过程，病情与环境因素有一定关系。湿度增加伴气压下降或温度增加伴气压增加，可使病情恶化，持续干燥和适宜的气温有助于病情缓解。②间歇性病程(intermittent&course)：占病人总数的15%～20%。起病较为缓和，通常少数关节受累，可以自行缓解，病情缓解时无需持续治疗。复发时受累关节数可能增多。整个病程中，病情缓解期往往长于活动期。③长期临床缓解(long&clinical&remissions)：占病人总数的10%左右，比较少见。文献报道250&例RA&病人中，10%的患者表现为长期缓解，平均缓解期为22&年。这一类型的患者多呈急性起病，并伴有显著的关节痛及炎症，须与感染性关节炎症相鉴别。在临床缓解期中，血沉等反应活动性的指标，常常仍然显示异常。2.关节表现(1)RA&的关节病变表现形式：①晨僵：关节较长时间不运动后出现活动障碍、僵硬。②关节肿胀：常呈对称性，以手、近端指间关节和腕部受累者最为多见。③关节痛及压痛：常为对称性，并且持续不缓解。④关节畸形：常出现于病程的中晚期时，由于炎症侵蚀关节，同时影响肌肉和肌腱，使局部的肌力平衡破坏而造成。⑤关节功能障碍：关节障碍按轻重程度可分为以下4&级。Ⅰ级：能正常地进行各种工作和日常生活活动。Ⅱ级：能正常地进行各种日常生活活动和某些特定工作，其他工作受限。Ⅲ级：能正常地进行各种日常生活活动，不能胜任工作。Ⅳ级：各种日常生活和工作活动均受限。(2)手和腕：类风湿关节炎累及手和腕部的早期病变主要是局部的滑膜炎症。近端指间关节呈梭形肿胀，晨僵以及压痛，有时可伴有关节腔积液。掌指关节肿胀，以致关节间的生理凹面消失。远侧指间关节很少被侵，如果受累，应与可能并存的骨关节炎相鉴别。屈肌腱鞘和伸肌腱鞘均可在早期受累。前者是导致握力下降的主要原因之一，表现为手指掌面弥漫肿胀，患者做握拳动作时，可感知腱鞘运动时产生的摩擦。手腕背部肿胀是由指伸肌腱鞘的滑膜炎症引起，同时还可出现滑膜囊积液，且在腕背屈运动时更加明显。有时，类风湿结节累及肌腱，导致肌腱运动不连续，称为扳机指(trigger&finger)。尺侧腕伸肌腱受累引起的尺骨茎突周围炎对早期诊断有帮助，表现为尺骨茎突周围软组织肿胀和压痛。手背指伸肌肌腱间的凹面加深，是骨间肌萎缩所致。拇指有伸肌腱鞘炎时，常导致剧烈疼痛。当患者最大限度地屈曲并内收拇指，同时腕部向尺侧弯曲时，可引发明显的疼痛。腕骨掌面的滑膜增生，形成可触及的包块，并与腕横韧带压迫两者之间的正中神经，产生“腕管综合征”的症状，表现为第1、2、3&和4&指的桡侧麻木、刺痛，腕掌侧痛，大鱼际肌无力和萎缩。有时，尺神经在腕部受到压迫后出现相应的症状，表现为第5&和第4&指的尺侧麻木，以及骨间肌的无力和萎缩。随着滑膜对骨骼、韧带、肌腱的侵蚀逐渐加重，多部位的关节脱位，韧带断裂，以及肌力不平衡，最终导致RA&特征性的畸形。表14&归纳了手和腕部常见的畸形。腕部的病变通常以尺侧较重。由于远侧桡尺关节松弛、滑膜侵蚀三角韧带，腕部向掌侧、桡侧脱位，尺骨头向背侧移动，使尺骨茎突更加突出。突出的尺骨茎突受压可回缩，放松后又向上回复，同时病人感到疼痛，称为“琴键征”。同时，手掌以桡背侧韧带为轴旋转，形成旋后半脱位畸形。病程晚期时，桡骨远端也被破坏，桡侧腕伸肌腱断裂，腕部向掌侧的脱位加重。同时，腕骨间韧带的断裂可导致腕关节塌陷。突出的尺骨茎突可压迫和磨损伸肌腱导致其断裂，以第5、4&指伸肌肌腱较常见，表现为手指突然不能伸直。掌指关节囊破坏后，近节指骨，被较强力量的屈肌拉向掌侧，形成掌侧半脱位。30%的RA&患者表现掌指关节“尺侧偏移”(ulnat&deviation)。目前认为腕部向桡侧偏移后，为了保持肌腱与桡骨平行，手指向尺侧代偿性移位是其主要形成机制。手和腕部的反向偏移共同构成特征性的“Z”字畸形(Zigzag&deformity)。其他疾病如系统性红斑狼疮也可有尺侧偏移的表现，是由反复的滑膜炎和肌群间肌力不平衡造成的，可见骨骼和关节软骨的破坏并不是该畸形发生的必要条件。近端指间关节过伸，远端指间关节屈曲的状态称为天鹅颈畸形(swan-neckdeformity)。患者用力屈指时，作用力集中于掌指关节，掌指关节屈曲引起蚓状肌和骨间肌紧张，使近端指间关节受力不平衡，表现该关节过伸。远端指间关节呈屈曲状是继发改变：近端指关节过伸呈“弓”形后，指伸肌腱相对延长，其作用在远端指间关节的力减弱，使该关节屈曲。有时，天鹅颈畸形也可继发于指浅屈肌腱的断裂。纽扣花畸形与天鹅颈畸形在形态上恰恰相反，表现为近端指间关节屈曲而远端指间关节过伸。近端指间关节的滑膜炎破坏了该处的指伸肌腱帽，指伸肌肌腱侧束，从关节背外侧脱位至指的掌侧，这样指伸肌收缩对于近端指间关节的作用由原来的伸展转变为使之屈曲。同时错位的肌腱，对远端指间关节的伸展作用力加强使其出现过伸状态。单独的指伸肌腱远端断裂，使远端指间关节持续屈曲，形成木槌指(mallet&finger)。在少数情况下，指骨的吸收致使手指可被拉长或缩短，如同可伸缩的单筒望远镜，故称为“望远镜手”(opera-glasshand)。这种畸形在银屑病关节炎中更为常见。拇指常见的畸形有4&种：①连枷指(flail&IP&joint)：其成因是滑膜炎破坏了指间关节旁的侧副韧带导致指间关节松动，当病人做捏持的动作时远节指骨发生脱位，临床上可以见到，病人依靠近节指骨完成捏夹的动作；②纽扣花畸形：MCP&关节处的滑膜炎累及拇短伸肌附着点，使MCP&关节的伸展力减弱，造成该关节的屈曲，指间关节表现继发性的过伸；③当腕掌关节受累后，由于拇收肌的痉挛收缩，该关节表现掌侧半脱位或内收畸形；④天鹅颈畸形，又称鸭嘴兽畸形(duckbilled&deformity)，该畸形，继发于腕掌关节病变，常与第一掌骨过度的内收伴随，表现为MCP&关节过伸而IP关节屈曲。血管翳持续地侵蚀软骨和骨质，关节腔可以完全消失，同时出现骨质的囊性改变。囊性改变可以是血管翳作用的结果，亦可由类风湿结节或骨小梁的重建所引起。纤维性关节强直是一种RA&的终末表现，影像学上表现为关节腔狭窄或锁闭，关节固定。病程长久的RA&患者腕关节的活动能力可以完全丧失，X&线显示为一片完全融合的组织。(3)肘关节：RA&患者的肘关节病变出现的频率为20%～65%。由于腕关节和肩关节的代偿作用，肘关节病变的表现较为隐匿。早期症状，为伸肘受限，关节肿胀、压痛，而肘部的屈曲、旋前、旋后等运动障碍出现较晚。尺骨鹰嘴和桡骨头之间常出现关节积液。有时，尺骨鹰嘴处的滑膜囊肿可以是最为突出的临床症状，囊肿破裂可引起前臂肿胀，细菌从皮肤侵入后可以导致囊肿感染。增生的滑膜挤压肘窝前的脂肪组织，形成肘前的软组织包块。增生的滑膜组织，滑膜囊肿，以及变形、错位的骨骼皆可能压迫经过肘部的神经，内侧以尺神经压迫较为多见，外侧以桡神经分支，即骨间后神经受压迫较多见，出现相应支配区域的疼痛，感觉迟钝，肌无力和肌萎缩。30%左右的RA&患者可出现位于尺骨鹰嘴或前臂近端伸侧的类风湿结节。结节多位于皮下，无痛，质硬，边界清楚。有时，结节可液化形成囊状结构。结节表面的皮肤容易破损，形成溃疡，并引起感染。在RA&中，皮下结节还见于其他受压部位，如枕部、骶部和跟腱。X&线检查有助于发现早期骨骼破坏和关节积液。关节间软骨变薄，关节腔隙狭窄，尺骨向肱骨远端移位阻碍了关节运动。发生于尺骨冠突、桡骨头、肱骨远端的骨质侵蚀和畸形，是RA&的特异表现之一。(4)肩关节：类风湿关节炎患者在肩部的病变，不仅可侵犯盂肱关节，亦可侵犯远端锁骨、肩部的滑膜囊，以及颈部、胸部的肌肉。表现为肩部活动受限和疼痛。肩锁关节受累比较常见，嘱患者向前胸收臂，可诱发该关节疼痛。肩峰前下方的软组织肿胀隆起提示肩峰下滑囊炎和盂肱关节积液，以前者较为多见，囊肿有时会在过高的压力下胀破。肱二头肌腱长头也可由于滑膜组织的侵蚀而断裂，一旦发生，病人做抗阻力的屈肘动作时，可见肱二头肌隆起。肩袖(rotator&cuff)由冈上肌、冈下肌、小圆肌、肩胛下肌的肌腱和周围的纤维韧带组成，表面有滑膜组织，其功能是将肱骨头限制于关节盂内，维持肩关节的稳定性。在类风湿关节炎时，肌腱本身的滑膜炎以及肱骨大结节处滑膜增生而使之松弛，导致继发的肱骨头上移。如果肩袖发生突然破裂，会出现剧烈的疼痛。X&线检查可见肱骨头和关节盂的侵蚀破坏。关节腔造影可显示腔内的粘连、结节样的充盈缺损、肌腱撕裂、肱二头肌腱鞘扩张。(5)胸锁关节和胸骨柄体关节：这两个关节皆具有滑膜组织和软骨盘，受累时表现为局部的压痛，肿胀多不明显。患者偶有侧卧时胸锁关节痛的症状。CT扫描检查对了解胸锁关节和胸骨胸骨柄关节的病变优于普通X&线检查。文献报道，30%～70%的RA&患者CT&检查时可见关节周围骨质疏松、骨皮质不规则、象牙化，纤维软骨缩短，晚期可发生胸锁关节半脱位畸形以及骨性强直的表现。胸骨病变影响呼吸，患者容易继发呼吸道感染。(6)颈椎：颈椎，尤其是寰椎和枢椎，是RA&攻击的重要“靶位”之一。约25%的RA&患者在病程早期就有颈椎受累，随着疾病的发展，最终有60%～70%的RA&患者出现颈椎受累的表现。通常，颈椎病变的严重程度与外周关节的病变平行。颈部疼痛、僵硬为主要临床表现，疼痛的部位通常较高，并可向枕部、颞部和眶后放射。半脱位可发生于任何两节相邻的颈椎间，多以寰枢关节脱位最为常见，约占30%。寰枢椎半脱位的方式有4&种：①最常见的是寰椎向前半脱位，其定义为寰椎前弓与枢椎齿突之间的距离大于3mm，形成原因主要为寰椎横韧带松弛，也可继发于齿突的侵蚀和骨折；②寰椎向后的半脱位多继发于齿突断裂；③枕骨大孔周围骨质以及寰椎枢椎间的关节突关节被增生的滑膜破坏，导致寰枢椎向上移动，枢椎齿突可通过枕骨大孔，伸入颅内，压迫上部脊髓和延髓；④当一侧病变较重时，可表现为侧向半脱位，此型脱位较多合并神经根压迫症状。半脱位后最早出现的，也是最为常见的症状是向枕部放射的疼痛，随病情进展，会表现出脊髓、延髓、神经根以及动脉受到压迫后的综合征状，包括抽搐、意识改变、括约肌功能障碍、吞咽困难、偏瘫、眼球震颤和锥体束压迫导致的肌无力。一过性脑缺血发作多由椎动脉和基底动脉受压导致。头部活动时感到肩部和手部的触电感或麻木感，提示神经根受压。RA&累及枢椎以下关节突关节和颈椎间盘时，可出现肢体轻瘫、括约肌功能障碍、感觉障碍和病理反射阳性。体格检查可见患者颈椎的前突消失，颈部被动运动幅度减少，有时咽后壁可触及突出的寰椎前弓。RA&病人一旦出现脊椎压迫，其进展很快。文献报道，1&年病死率高达50%。这些患者容易在轻微的创伤、麻醉插管、剧烈呕吐后发生猝死。有人认为早期的寰枢椎融合术对稳定病情有帮助，但手术意外高达6%。(7)胸腰椎：RA&患者的胸腰椎极少受累，惟一的例外是关节突关节，该关节处的滑膜囊可向硬脊膜膨出并挤压脊髓，导致疼痛和出现神经症状。(8)颞颌关节：颞颌关节受累比较常见。大约80%的RA&患者在影像学检查(CT较普通X&线敏感)中可见关节侵蚀。约有50%的患者伴有张口受限和关节疼，晚期可出现下颌缩短或“呆下巴”畸形(gump&jaw)。患者耳部前缘有触痛，张口和闭口活动时可感到摩擦感。有时患者会出现颞颌关节突发疼痛，无法闭口。颞颌关节的影像表现包括骨骼侵蚀及囊性变、骨质疏松、颞骨关节盂变平等。强直性脊柱炎、银屑病关节炎也可累及颞颌关节，临床上要注意鉴别。不对称的颞颌关节病变可与患者一侧牙齿的缺失有关。(9)环杓关节：环杓关节内衬有滑膜，其运动调节声带的位置，从而决定声调的高低。RA&中该关节受累并不少见。当环杓关节发生炎症而活动受限时，会有声嘶、喉部闷胀和异物感等表现。疼痛可向耳部放射，说话、吞咽时加重。如声带向内收不能开放，会出现吸气性喘鸣，甚至窒息。喉镜检查时可见局部红肿、声带活动不灵活。(10)听小骨：RA&患者的听小骨受累时可出现听力减退。有研究发现RA&患者听小骨间结合的松弛程度比对照组显著增加，听小骨可由于滑膜侵蚀而缩短。(11)髋关节：约有5%的RA&患者有髋关节受累。由于髋关节部位较深，比较难于发现。RA&进展期时，髋关节受累者可高达50%以上。表现为腹股沟区疼痛，行走和起立困难，大腿内旋受限。疼痛可沿大腿前内侧向膝部放射。患者为了舒适，患肢常处于轻度屈曲和外旋状态。(12)膝关节：膝关节的滑膜面积在全身各关节中最大，是RA&重要的靶位。13%的RA&患者以膝关节炎为首发症状。髌前浅滑膜囊、髌下浅滑膜囊、鹅足滑膜囊、胫骨内髁远端滑膜囊、半膜肌后内滑膜囊和腓肠肌后外侧滑膜囊常常受累。冷膝征是指在正常情况下，髌骨表面皮肤的温度低于小腿和大腿的皮温。当膝部有炎症时，冷膝征消失。病程早期即可出现股四头肌萎缩和伸膝受限，两者都与关节积液有关。早期出现少量的积液表现为“膨出征”，当用手轻推髌骨外下方时，可见其内侧出现隆起，是积液移动的结果。该检查有假阳性可能，为明确是否为炎症性积液，可抽取关节液进行细胞学和生化分析。随着积液量的增加，“膨出征”消失，“浮髌征”出现。积液增多后可影响伸膝，患者被迫保持屈膝位，其行走和站立均感费力。久之可发展成为固定的关节畸形。同时，由于积液对腱反射的抑制作用和下肢活动减少，可导致股四头肌及股内侧肌萎缩，测量髌上15cm&处的周径，可作为观察肌肉萎缩的指标。腘窝囊肿(Baker’s&cyst)是关节积液引起的后部关节囊疝，其形成过程中，增生的滑膜组织起到了活瓣作用，使得关节液，只能从前向后单向流动。囊肿增大后可向下延伸至腓肠肌内侧，甚至踝内侧。患者感到膝部饱胀，浅静脉受压而致静脉曲张和腿部水肿。囊内压力过高时，囊肿会突然破裂，滑液流入腓肠肌间隙，导致与急性血栓性静脉炎相似的症状，表现为小腿红、肿、压痛和发热，以及白细胞升高的全身症状。踝部新月形的瘀斑是囊肿破裂的特异表现。在有些患者，囊肿多次破裂可累及大腿后部，在股二头肌发生类似的渗漏、出血。关节的软骨组织受侵蚀后变薄，使得关节两侧的侧副韧带和腔内的交叉韧带松弛，从而影响膝部稳定性。在屈膝150°时，左右摇摆小腿可见其摆动幅度增大。(13)足和踝：RA&早期时，即可有足受累。跖趾关节的炎症以及跖骨间韧带受到牵拉，使足面变宽，患者常诉“鞋不合脚，穿着疼痛”。跖趾关节在滑膜炎和重力的作用下逐渐出现背侧半脱位。由于跖趾关节脱位，屈肌腱受到牵拉，表现足趾屈曲，称为“锤状趾”(hammer&toes)。病变进一步发展，跖骨头向足跖面移动。第2、3&跖骨头成为主要的足跖部承重点，患者常有疼痛。同时，足底的纤维脂肪垫向前移位，局部胼胝形成。由于疼痛，患者将足最大限度地背屈，并以足跟撑地走路。拇趾主要表现外翻畸形，严重者拇趾叠于第2、3&趾之上或之下。跖骨远端的滑膜炎侵蚀骨骼形成囊性改变。滑膜性肉芽肿的扩大以及骨骼的塌陷都促使局部形成胼胝和囊肿。拇囊炎(bunion)发生于第1&跖趾关节的内侧面，小趾囊炎(bunionette)发生于第5&跖趾关节的外侧面。囊肿表面皮肤破溃形成窦道，滑膜液可从趾跖关节流至足背或足掌面。远端趾间关节通常很少受累。有时为了减轻第2&趾骨的压力，拇趾的固有肌痉挛收缩，拇趾功能性强直，会引起剧烈疼痛，需外科处理。胫神经在经过跗管时受到挤压，影响到其分支内侧和外侧足底神经的功能，导致足底和踝部疼痛、麻木和烧灼感，叩击跗管可引发疼痛加重和感觉异常，称为“跗管综合征”。距舟关节、距下关节受累时表现为足后部的疼痛、发僵和关节错位。RA&患者步行出现脚痛的症状时，提示距下关节可能受累。继发性的腓侧肌肉痉挛使得关节无法运动，同时加重足外翻，并造成平足。随着软骨的损害和骨侵蚀的加重，足外翻和平足进一步发展，严重者跟骨可与腓骨远端相接触，距骨头成为压力支持点。有时，腓后韧带发生断裂导致距下关节的翻转和距骨向外侧移位。足跟痛也可见于类风湿关节炎，但其原因不是附着点炎，而是跟腱滑囊的滑膜炎或跟腱的类风湿结节。踝部受累不及足部常见。一些患者有踝骨前后滑膜囊肿的表现。病变可使连接胫骨、腓骨、距骨间的韧带松弛，影响踝关节的稳定性。软骨破坏使骨面直接接触产生摩擦感。3.关节外表现&关节外表现是类风湿关节炎临床表现的重要组成部分，了解关节外表现对认识类风湿关节炎的全貌非常重要。关节外组织器官受累症状的出现有时先于关节病变。病程早期时，RA&患者的全身表现如疲倦、体重减轻也可以较关节病变更为突出，这些均反映出RA&是一个系统性疾病，而不仅局限于关节。血管炎、浆膜炎、肉芽肿以及多因素所致的贫血、骨质疏松、皮肤变脆等多种表现都可见于RA，而且类风湿因子阳性的RA&患者出现的频率高于血清阴性的患者。除了如胸膜炎、血管炎、心包炎等关节外器官受累多见于男性外，其他的症状在男女患者中的比例大致相同。相应的实验室检查结果有助于了解各器官受累的情况，常见的表现有：血沉增快、贫血、血小板计数的变化、肝功异常等。(1)类风湿结节：平均每4&例RA&患者中就有1&例发生类风湿结节，10%左右的患者结节出现于病程的第1&年。类风湿结节的出现多与类风湿因子(RF)相伴，很少见于RF&阴性者。常见部位为关节伸面、受压部位或经常受到机械摩擦处，如尺骨近端鹰嘴、足跟、枕部、坐骨结节等处。结节可以单发或多发，直径从几毫米到两厘米以上不等，质地较硬，常与其下的骨面粘连，通常无压痛，但可形成溃疡，特别是在长期卧床的病人，最终可发展为瘘管。病理显示肉芽肿样改变，结节中央是纤维素样坏死，其外包绕多数成纤维细胞。目前认为，类风湿结节的发生是由于局部损伤导致血管破裂、RF&以及各种免疫复合物进入组织引起局部炎症所致。类似的结节也可见于某些肉芽肿疾病，因此类风湿结节的出现并不具有诊断的特异性。有的学者根据结节位置的深浅，将类风湿结节分为皮内结节、皮下结节和深部结节。通常所说的类风湿结节多指皮下结节。皮内结节较少见，手指及臀部为好发部位，伴疼痛，其发生与血管炎有关，一般持续数周后可以完全消失，抗风湿治疗有效。深部结节常见于跟腱，查体容易发现。但位于指屈肌腱鞘内的小结节需仔细触诊后方能发现，此部位的结节可阻碍肌腱在腱鞘内滑动，产生“扳机指”现象。其他部位如胸膜、肺实质、心包、心肌等处，均可见结节样病变。肉芽肿是类风湿的基本病理改变之一，血管炎为其发病基础。多数情况下，类风湿结节的出现与RA&病情活动相关，随RA&的病情好转而消失。少数RA&患者可以多发的结节为突出的表现。使用药物治疗后，关节炎明显好转的同时，部分患者的结节可能反常性地增加。(2)血管炎：RA&患者的尸检材料显示，血管炎的发生率约为25%，没有性别差异，多见于病程较长者。少数.RA&患者可以血管炎为首发症状。有血管炎的RA患者多伴有高滴度的RF、低补体血症、冷球蛋白血症以及血清中含有大量免疫复合物。伴有血管炎的患者还多有血沉增快、贫血、血小板增多以及白、球蛋白浓度降低等异常表现。RA&的血管炎，可累及大、中、小血管，导致多种临床表现，在同一个病人可呈现不同类型和出现在不同部位的血管炎。小血管炎与多种临床表现有关，类风湿结节的形成就是从小血管炎开始的。皮肤是小血管炎最常累及的部位，可导致皮疹，甲周小面积的皮肤梗死，指端坏疽，腿部溃疡。指端感觉神经功能障碍亦是小血管炎的一种表现，一般不进展为广泛的血管炎。有中小动脉炎症的RA&病人中，HLA-DR4&出现率较高，提示血管炎的发生有一定的遗传基础。病理表现与多动脉炎相似。急性期病变为血管壁的纤维样坏死和炎症细胞浸润。慢性病变表现为动脉壁纤维化，阻塞和再通。突发的单神经病变是血管炎较特异的表现，发生率很低。中枢神经系统可以受累，眼部表现如巩膜炎见于20%的RA&患者，角膜溶解为少见的严重并发症。一项使用血管造影筛查的研究显示，25%的患者有隐匿的视网膜血管受累。心肺部的血管受累大约见于33%的患者。肺部的常见表现是肺泡炎和胸膜炎；出现心包炎者比较常见，心律失常则较少见，一部分病人可发生主动脉根部扩张和瓣膜破裂。肾脏表现为坏死性血管炎，少数病例可进展为肾功能衰竭，尿沉渣与血管炎的预后关系紧密。胃肠受累者比较少见，有时可能以急腹症就诊。直肠黏膜活检有时可显示坏死性血管炎。手指的坏死和神经病变是较严重的血管炎的表现，可能快速进展。有时血管炎可累及肠系膜动脉、冠状动脉和脑供血动脉。多部位的血管炎提示广泛的病变，预后不良。另外，Felty&综合征合并血管炎较多。总体上，系统性血管炎少见，多出现于病程大于10&年的患者，且多有关节骨质破坏，类风湿结节，高滴度类风湿因子等表现。有学者认为广泛的血管炎与激素使用有关，但是未用激素的患者也会发生血管炎。有些研究提示激素突然停用、剂量改变过快，可以引起血管炎加重。血管炎的表现常有波动性，其活动性与关节滑膜炎的活动性并不一致，如果系统性血管炎为RA&首发症状，预后不佳，治疗要积极。(3)呼吸系统病变：RA&患者的肺纤维化的发病率约为11%。在多数情况下关节炎发生在先，但也有肺纤维化首先出现的病例，其临床表现与特发性肺纤维化相似，但症状稍轻，伴有杵状指者比较常见。影像学检查显示肺间质改变。肺功能检查显示肺活量下降。肺功能受损的程度与病情发展以及关节外表现成正比。急性期的病理改变为淋巴细胞和浆细胞浸润，慢性期可见广泛的肺间质纤维化。继发性肺功脉高压仅见于少数病例。胸腔积液多见于RF&阳性、有类风湿结节以及男性的患者，常无明显的临床表现，须借助影像学检查方能发现。但也有一些病人症状出现较早，甚至是首发的临床表现。积液的常规、生化检查多为不典型的漏出液。积液中糖浓度低，补体浓度偏低，RF&浓度可高于血清中的浓度。白细胞内可见RF&的包涵体。较特异的表现是巨噬细胞内含IgM&包涵体，偶有多核巨细胞，其胞质拉长形成尾状，称为彗星细胞。若同时见到大量的无定形的蛋白样物质沉积(免疫球蛋白片段)，几乎可以明确诊断。胸膜可显示肉芽肿改变。随着RA&的病情控制，胸膜炎和胸腔积液可以随之缓解。长期积液会导致胸膜纤维化。肺内的类风湿结节多数无临床症状，常见于RF&阳性、有广泛的关节炎以及其他部位有类风湿结节的患者。肺内结节可发生于RA&的任何阶段，甚至在出现关节症状之前，多分布于肺的外围和上叶，可单发或多发，大小为1～8cm&不等。结节中可形成空洞，亦可导致支气管胸膜瘘。鉴别诊断上要考虑肿瘤、结核和真菌感染等可能形成结节的疾病。对于孤立结节，诊断不清者，应考虑活检。RA&患者合并尘肺时，可表现为多发的或散在分布于肺周边部位的、直径大于1cm&的结节，称为Caplan&综合征，主要见于接触大量粉尘的患者。肺部的结节可以突然出现，同时伴有关节炎症状的加重。结节内亦可见空洞。病理学检查显示结节中央有坏死组织，含有胶原组织和为数不等的粉尘，外周为增生的成纤维细胞与类风湿结节相似。闭塞性支气管炎是RA&中的一种少见的肺部表现，其主要症状为突发的气短，有时伴有干咳。在双肺底可闻及散在的爆裂音，没有典型的肺气肿和肺纤维化的体征。胸片仅显示轻度的过度通气。肺功能检查显示小气道阻塞。独立的肺部血管炎少见，多伴有其他肺部表现，如肺纤维化和结节等。(4)心脏病变：RA&患者合并的心脏病变中以心包受累最为常见，RA&病人伴有心包损害临床表现者约占10%，有超声心动图异常征象者为20%～30%。50%的RA病人在尸检时发现有心包损害。1%的RA&患者以心包损害为首发临床表现，急性心包炎可出现于病程的任何阶段，多见于关节炎活动和RF&阳性的患者。大约有一半伴有心包炎的RA&患者同时合并胸腔积液。心包积液中可检出类风湿因子、免疫复合物以及多形核白细胞和红细胞，胆固醇浓度高，有时可形成胆固醇结晶。心包活检显示非特异的急、慢性炎症改变，有上皮细胞增生，淋巴细胞或浆细胞浸润，心包表面可见片状纤维素样坏死。有时心包表面可见散在分布的肉芽肿或结节。心包常常显著增厚。通常心包炎随RA&病情的控制而缓解。一部分病人对NSAIDs&治疗有效。如症状严重或者是通常的治疗效果不好，则需使用激素。激素可以有效地控制急性心包炎的症状，但不能预防复发，复发见于15%左右的患者。心包填塞和缩窄性心包炎并不多见。30%的RA&患者可有心瓣膜受累，但只有少数病人出现瓣膜关闭不全，瓣膜狭窄者比较少见。瓣膜的病理改变主要为弥漫的增厚及纤维化。5%的尸检病人可见瓣膜有结节。RA&患者可因结节性肉芽肿或弥漫的纤维化而引起心肌损害，通常无临床症状，很少影响心脏功能和形态，但是也有报道发生严重的坏死性心肌炎、弥漫性心肌病以及肥厚性心肌病的病例。根据尸检资料显示，15%的RA&患者有非特异性的局灶性心肌炎，5%的患者有心肌结节，局灶性心肌纤维化亦可见到。肉芽肿、血管炎和心包炎继续发展，可以影响心脏的传导系统，导致心律失常，包括部分或完全束支传导阻滞。理论上淀粉样变可累及心脏，但临床上并不常见。有临床表现的冠状动脉炎，较少见，确诊需行血管造影。尸检结果可见20%的患者有不同程度的冠状动脉受累。(5)血液系统病变：RA&病人有贫血者比较常见，其原因是多方面的。譬如，血清铁和转铁蛋白浓度往往同时减低，提示存在铁的利用障碍。其原因可能由于机体中的铁蛋白和含铁血黄素合成增加，网状内皮细胞过多利用从衰老红细胞而来的铁，以及乳铁蛋白增加而使血清铁浓度降低。此外，亦可能与骨髓对促红细胞生成素的反应下降，无效红细胞生成，红细胞寿命缩短以及淋巴结和滑膜细胞对红细胞的吞噬作用增强有关。贫血的程度通常与RA&病情的活动性相关。当伴有失血、营养缺乏、血液稀释、感染、自身免疫性溶血以及药物的骨髓抑制作用等其他情况时，贫血较重。血小板增多常见于活动性RA，其程度与有活动性滑膜炎的关节数和关节外表现相关。RA&中血小板增多并不伴随血栓发生几率的增加。RA&患者伴有血小板减少者比较少见，可发生于某些药物治疗后和Felty&综合征中。高滴度的RF&可诱发血液黏滞度增高，可导致神经系统症状和血管栓塞的临床表现。另外，在部分RA&患者的血清可含有抗凝物。在RA&患者可有嗜酸性粒细胞增多，其原因可能与高滴度的类风湿因子、血浆γ球蛋白升高和补体水平降低有关。也有人认为免疫复合物和细胞因子有刺激嗜酸性粒细胞生成的作用。治疗RA&的药物金制剂也可以引起嗜酸性粒细胞增加。淋巴结肿大常见于活动性RA，在腋窝、滑车上均可触及肿大、活动、无压痛的淋巴结。当RA&病情被控制后，肿大淋巴结亦逐渐缩小。病理活检可见淋巴滤泡增生，有时与淋巴瘤相似。目前尚无RA&与淋巴肿瘤相关的报道，但已知RA与舍格伦综合征有关，因而推测RA&患者淋巴瘤的发生率会较对照组偏高。(6)肾脏病变：有许多因素可使RA&患者的肾脏受损，其中以淀粉样变、血管炎和药物最为常见。肾功能受损的程度与RA&的病程、活动性、类风湿结节、类风湿因子阳性相关，说明肾脏受累是RA&整体表现的一部分。RA&患者的淀粉样变是由AA&蛋白的沉积导致的，肾脏为主要沉积部位。虽然近来的一项尸检结果表明，在严重RA&中有较高频率的肾脏受累，但临床上表现肾衰的病人却很少，即便有发生广泛的血管炎时也是一样。通过认真随诊，可发现一部分病人出现轻度的一过性的肾小球滤过率下降。另外，一过性血尿，提示局灶的炎症。这与尸检研究的结果是基本一致的，一般少见严重的组织损伤。在治疗类风湿关节炎的过程中，肾损害主要与3&类药物有关：①NSAIDs&类药物是环氧酶的抑制剂，阻断前列腺素的合成，可导致肾灌注减少。在有高危因素的病人，如老年人、有肾衰病史、合并充血性心衰、使用利尿药后细胞外液减少，使用NSAIDs&类药物很有可能引起肾功能恶化。NSAIDs&可引起间质性肾炎并导致急性肾衰发生。对于使用NSAIDs&药物后发生急、慢性肾衰的患者进行肾活检的结果提示间质性肾损害，并可进展至纤维化。②慢作用药物，如金制剂、青霉胺等，可致肾脏损害。同时，RA&患者对环孢素A&的肾毒性更加敏感，有人认为可能与同时使用NSAIDs&有关。国外报道，约10%使用金制剂的患者出现蛋白尿，但很少进展至肾病综合征。1/3&使用青霉胺的患者出现蛋白尿，肾病综合征的发生率为10%左右。蛋白尿可出现在金制剂治疗过程中的任何阶段，但对于使用D-青霉胺者，第2&个6&个月的疗程中发生率最高。尿蛋白定量在停药后1&个月内有可能继续增加，而后逐渐减少，在有些患者尿蛋白完全消失需2&年时间。多数患者肾功能检查结果正常。肾病理显示与早期的原发膜性肾病相同，光镜下为正常肾小球和轻度系膜细胞增生以及上皮侧的钉突形成；免疫荧光见颗粒状免疫球蛋白，特别是IgG，以及补体沉积。电镜示上皮下电子致密物，上皮细胞足突消失。免疫复合物在肾脏沉积提示免疫病本身参与肾脏损害，加重药物对RA患者肾脏的影响。③去痛剂肾病在20&世纪50&年代开始为人们所认识，与止痛剂的滥用有关，以后的20&年中在世界各地广泛发现，其病理改变为间质性肾炎和毛细血管坏死。近年去痛剂肾病的发病率已随着Paraectamol&使用的减少而显著下降。在处理上，及时发现并及时停药，对肾功能恢复至关重要。(7)神经系统受累：RA&的神经系统受累分为中枢性和外周性两大类。其中中枢神经系统病变绝大多数是继发于颈椎破坏后的脊髓或脑干损伤。类风湿结节直接累及硬脑膜或脊髓硬膜造成神经压迫，血管炎累及中枢神经系统的情况非常少见。外周神经受压是RA&外周神经系统受累最常见的形式，通常是由于神经通过炎症增生的滑膜和一个固定结构之间受到压迫所致。RA&是腕管综合征最常见的病因之一。除正中神经外，尺神经、胫后神经及桡神经骨间后支也经常受累。神经压迫常起病隐匿，肌电图研究结果显示，2/3&的病人在RA&早期就已有神经受压。受累多从感觉系统开始，主要的临床症状是神经支配区感觉异常、疼痛，可自受压处向周围放射，以上症状可在夜间加重。随后受累神经支配的肌肉出现无力，甚至萎缩的表现。查体时，叩击踝管和腕管处可诱发相应症状(Tinel’ssign)。尺神经受压会导致手指的不能伸展，临床上应与伸肌腱断裂相鉴别。内科治疗包括控制滑膜炎症、休息、局部固定、注射激素等。如无缓解，需行手术治疗。另外，与血管炎相关的弥漫性外周感觉神经病变和单神经病变也属于RA&外周神经病变的范畴。(8)胃肠道受累：在病情活动或并存有其他的关节外病变的RA&患者中，消化道病变的发病率较高。临床上可有消化不良、消化道溃疡甚至穿孔等表现。事实上，RA&本身和各种治疗用药(如非类固醇抗炎药类药物)均可导致消化道溃疡，两者的作用有时很难区分。RA&患者累及消化道的血管炎很少见，一旦发生症状较重，可表现为急腹症、消化道出血或穿孔等症状，预后较差，胃镜和直肠检查可明确诊断。淀粉样变有时也可累及消化道。(9)肝脏病变：活动性RA&可表现为肝功酶升高。肝功能异常的程度与贫血、血小板增多、血沉增快相平行。炎症控制后，肝功酶可恢复正常。肝组织病理改变主要为非特异性的单核细胞浸润。65%的Felty&综合征患者伴有肝脏损害。即使肝功能正常，亦可能发生组织学改变，包括汇管区纤维化、小叶结构异常和结节再生。结节再生可能继发于门静脉分支的炎症，是由免疫复合物介导的。由于存在上述病理基础，有些病例会发生门脉高压症，并发食管静脉曲张和上消化道出血。NSAIDs&药物亦可导致肝功能异常，停药后可恢复正常，很少出现严重的肝脏损害。(10)眼部受累：RA&可直接累及结膜、角膜、巩膜和前葡萄膜导致病变。前葡萄膜更常见于强直性脊柱炎和幼年类风湿关节炎。结膜和角膜干燥症可见于10%～35%的RA&患者，是RA&最常见的眼部症状。有的患者只有眼干的感觉，而有的患者表现典型的舍格伦综合征的症状，如眼部灼烧感、异物感、泪少、畏光等。Schirmer&试验和角膜染色可阳性。干燥症状的严重程度与病情并不一致。巩膜表层炎症与RA&病情活动相关，起病急，病变可以局限为结节，也可弥漫累及整个巩膜。临床症状为眼红、眼痛，但很少影响视力。该病常发生于巩膜前部。典型的病变是直径为几毫米的暗紫色的隆起，外周为充血的血管，可同时累及双眼。病程长短不等，可为一过性出现，亦可持续数天或数周。在有巩膜表层炎的患者中，发生系统性血管炎的比例显著提高。巩膜炎较巩膜表层炎少见，但与长期活动性关节炎、血管炎的关系更为密切。未经控制的巩膜炎可以逐渐进展到巩膜软化，甚至巩膜穿孔。巩膜变得透明，呈青石板样，常出现于巩膜前上部。患者常主诉眼部疼痛。病理组织学显示无细胞结构的类风湿结节和弥漫的巩膜组织坏死。如病变波及角膜，可导致角膜溶解、穿孔，亦称为角膜溶解综合征。一种少见的眼部并发症，被称为Brown&综合征，患者的症状是向上内注视时，出现复视，这是由于上斜肌腱鞘炎引起的。一些药物亦可影响眼部，肾上腺皮质激素可引起白内障和青光眼，金制剂可在角结膜沉积，奎宁类药物引起角膜病变和视网膜病变。(11)淀粉样变：淀粉样变见于病程较长的RA&患者，其发病率为6%～15%。目前认为淀粉样变是由淀粉样蛋白A&过度沉积所致。组织中的淀粉样蛋白A&是一种纤维样蛋白，其前体为急性反应蛋白SAA，后者于炎症反应时在血浆中的浓度增高，并随着抗风湿治疗恢复正常范围。有人推测淀粉样蛋白A&的沉淀发生于炎症恢复期，但具体发生机制尚不清楚。事实上，所有RA&患者急性炎症期内SAA均升高，但只有少数发生淀粉样变，说明淀粉样物质沉积可能有其他因素，如遗传因素的参与。RA&的继发性淀粉样变可累及几乎所有的器官，如肾脏、心脏、肝脏、脾脏、胃肠道，胰腺、肾上腺、甲状腺及皮肤等，其中以肾脏病变最为突出。蛋白尿是肾脏淀粉样变最常见的临床表现。多数淀粉样变的患者行尿常规检查可发现尿蛋白增多，近1/4&的患者表现为肾病综合征，部分病人最终进展为慢性肾功能衰竭。胃肠道从胃到直肠均可受累，多表现为间断腹泻，或腹泻与便秘交替。确诊淀粉样变需要有病理组织学的结果。皮下脂肪和直肠可取活检。出现淀粉样变者预后较差，肾脏受累是病死率增加的主要因素。目前尚无令人满意的治疗方案。有人报道，应用细胞毒药物、苯丁酸氮芥或瘤可宁后，可使淀粉样病变减轻，但其效果尚缺乏随机对照的临床试验的验证。临床上，应慎用肾毒性药物，积极治疗高血压，以保护肾脏功能。出现肾功能不全时，加用对抗慢性肾衰的保守治疗，以提高生活质量。处于尿毒症期的患者可行透析和肾脏移植。7 疾病病因遗传、感染、随机因素、性激素、环境因素&自身心理因素，中医的正虚、邪侵、痰淤，都可能是本病的病因。8 病理生理1.类风湿关节炎发病机制的认识过程&类风湿关节炎发病机制的研究是一个漫长的过程，至今也没有得到明确的定论。回顾这一认识过程，可以更清楚地认识类风湿关节炎。早在20&世纪20&年代，就有人提出感染可以导致RA，并且将RA&作为感染性疾病进行治疗，尽管有一定的疗效，但是一直没有找到感染的致病微生物。在20&世纪40&年代，Waaler、Rose&及其同事发现了类风湿因子，并将它与RA&的出现联系在一起，以后陆续发现了B&细胞、免疫复合物、补体等在RA&发病中的作用。体液免疫的异常,被认为是RA&发病中起关键作用的因素。这种思想统治了近40&年。直至20&世纪80&年代，随着对细胞因子的认识逐渐深入，提出RA&是由T细胞介导的自身免疫性疾病，在此基础上发展出许多针对T&细胞的治疗方法，并取得了一定的疗效。但是与此同时，又发现了一些不支持T&细胞在RA&发病起主要作用的证据。20&世纪后期，随着对RA&滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。对RA&发病机制的认识过程，实际上也是对RA&整个疾病的认识过程。随着生物技术的提高，研究手段的不断丰富，在21&世纪，RA&的发病机制必将取得突破性的成果。2.滑膜组织的异常增生(1)滑膜组织的结构：滑膜层位于关节囊的内层，分为滑膜内层和滑膜下层。滑膜内层，又称滑膜衬里层，是由疏松排列的细胞组成，它介于滑膜与滑液之间。该层有两种主要的细胞类型：巨噬样细胞(又称A&型滑膜细胞)和成纤维样细胞(又称B&型滑膜细胞)(2)类风湿关节炎滑膜组织的变化：正常人的关节滑膜内层仅1～2&层细胞组成，而RA&患者的滑膜内层通常有4～10&层细胞(有时甚至超过20&层)。这些细胞不仅在数量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态，它们可以分泌大量的细胞因子、信号分子和蛋白酶，加速关节破坏的进程。另外，RA&滑膜中还有大量的炎性细胞浸润，如T&细胞、B&细胞和单核细胞，以及微血管数量的显著增加。(3)滑膜组织中的细胞因子.(4)滑膜中信号分子的作用：通过各种刺激，细胞内信号转导系统将细胞表面已启动的细胞外信号转入核内，并在此整合转录因子的水平。转录因子结合特异的DNA&位点，调节某些适当基因的表达。RA&滑膜组织的异常增生与炎症反应相关，越来越多的证据表明有多种转录因子参与了这一过程。核因子κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)、激活因子蛋白-1(activator&protein-1，AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated&protein&kinase，MAPK)被认为在RA&中起重要的作用。(5)滑膜中细胞凋亡的作用：近几年，人们逐渐认识到细胞凋亡在RA&发病中的作用。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种。细胞凋亡存在于正常生理情况下，是在个体发育、多细胞生物体的平衡和疾病发生中起重要作用的一种细胞死亡形式。滑膜细胞的大量增殖和炎症细胞的侵入是RA&的典型特征。目前的研究认为这与细胞周期(增殖/凋亡)的失调有关。(6)新生的微血管：目前已认识到新生的微血管在炎症反应过程中起着极为积极的作用。它不仅可以作为机体选择细胞进入炎症组织的一种手段，而且还是促进组织生长和补充组织营养的决定因素。3.自身免疫的异常(1)T&细胞在类风湿关节炎中的作用：有关T&细胞在RA&发病机制作用的假说：几十年来，围绕T&细胞在RA&发病机制的作用提出过多种假说。最初被多数研究者认同的，即认为RA&是在遗传和环境因素的作用下由T&淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，因为有很多证据表明T&细胞在RA&发病中起着重要的作用：①RA&滑膜组织中浸润的细胞以单核细胞为主，其中30%～50%是T&淋巴细胞。②这些T&细胞的绝大部分表达活化标记分子。③针对T&细胞的免疫治疗对RA&有一定的疗效，这种疗法主要能够部分消除或抑制T&细胞的活性。例如，用全身淋巴放疗或环孢素A&治疗可以使病情得到缓解。④在胶原性关节炎和佐剂性关节炎等动物关节炎模型中，自身反应性T&细胞可以使患病动物出现疾病的转移。(2)RA&滑膜中T&细胞的特点：RA&滑膜中的CD4+T&细胞有以下一些重要的特点：①表达CD45RO&的同工型，使它们具有记忆细胞的特点，表明曾与抗原接触过。滑膜中naive&T&细胞数量非常少。在这个方面，滑膜与诸如淋巴结等周围淋巴组织不同。②滑膜CD4+T&细胞表达CD69，后者是一种早期活化的标志分子。RA&患者的外周血T&细胞很少表达这类分子。据文献报道，滑膜T&细胞表达的CD69&与疾病的严重程度相关，这也提示CD69&T&细胞在疾病中的作用。③现已明确，只有在两种信号的参与下抗原刺激的T&细胞才能获得最大的活性，这两种信号分别是TCR-肽-MHCⅡ复合物和共刺激分子(co-stimulatorymolecule)，后者包括T&细胞表面表达的CD28&和CTLA-4&以及APC&表面表达的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)。RA&滑膜内的T&细胞也表达CD28&和CTLA-4，而且在关节内的APC&也可见其配体B7。CD80&和CD86&与CD28&或CT-LA-4&结合，主要参与辅助刺激T&细胞的活化，引起T&细胞的增殖以及IL-2&的分泌。④聚集于滑膜的记忆性T&细胞在功能上有一定的缺陷。滑膜T&细胞表达的表型提示细胞凋亡存在异常(呈低Bcl-2&和高Bax&和Fas&配体的表达)，而且，滑膜T&细胞的死亡率很低。相反，如果将这些滑膜中的T&细胞分离出来，其生存率并不高。因此说明滑膜可以通过某些特殊的功能抑制细胞凋亡和促进细胞存活。(3)RA&中T&细胞的作用：目前认为，T&细胞在疾病的早期起着非常重要的作用。下面的这一假设可以解释T&细胞是如何在RA&中起作用的。首先，naive&T细胞离开胸腺后，在外周循环中被激活，它们的表面表达活化标记物，并逐渐增强与内皮细胞黏附的能力，随后进入病变的关节内。如果没有持续的抗原作为刺激，T&细胞表面表达的IL-2&受体将逐步减少，一部分T&细胞转变为记忆性T&细胞。当关节内一小部分的记忆性T&细胞识别出表达于抗原递呈细胞(APC)表面与MHC&分子结合的抗原肽之后，T&细胞被激活。其中滑膜细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B&细胞等APC&表面都可携带MHCⅡ类分子，而MHCⅡ类分子可以与某种抗原肽相结合，并通过APC&递呈给T&细胞，与T&细胞表面的TCR&结合。这些浸润于滑膜组织的T&淋巴细胞，通过与抗原递呈细胞上的“未知抗原”相结合，激起一系列免疫炎症反应，并分泌IFN-γ、IL-17、IL-2&等多种细胞因子。如前所述，根据光学显微镜和免疫组化的研究显示，浸润于RA&滑膜组织的T&细胞主要为CD4+记忆性T&细胞(CD45RO+)。CD4+T&辅助细胞又可根据它们分泌细胞因子的种类分为两个亚型，即Th1&和Th2。前者可产生包括IFN-γ、IL-2&和IL-17&等在内的促炎症性细胞因子，主要介导迟发型超敏反应，后者则可产生包括IL-4、IL-5、IL-10&和TGF-β等在内的抗炎性细胞因子，主要参与变态反应以及抗体的活化和转型。在滑液中，很少能检测到T&淋巴细胞分泌的细胞因子。近几年，有研究者利用RT-PCR&或原位杂交技术发现，RA&滑膜中以Th1&细胞因子为主，而Th2&细胞因子的水平极低。现尚不清楚T&细胞分泌的细胞因子在RA&发病中的作用。不过，近来的研究发现，滑膜T&淋巴细胞分泌的IL-17&是一种重要的细胞因子，尽管它的含量很低。它与IL-1&和肿瘤坏死因子-α的许多作用相似，可以增强成纤维滑膜细胞产生胶原酶和其他细胞因子。(5)B&细胞在类风湿关节炎中的作用：①RA&中的B&细胞：RA&中T&细胞和B&细胞的作用尚未全部被了解。很多研究者将自身免疫性疾病的研究重点放在T&细胞的作用上。由于目前尚无确凿的证据显示RA&中的自身抗体直接参与组织的损害，从而忽视了抗原一抗体复合物在疾病中的重要作用。大多数RA&患者都可检测到自身抗体，而且有60%～80%的病人存在高亲和力的自身抗体。例如，类风湿因子就是对自身IgG&恒定区产生的自身抗体。从对RF&的研究发现，关节中形成的免疫复合物以及该免疫复合物对补体系统的激活，都可造成关节的破坏。B&细胞除了产生抗体外，活化的B&细胞还可识别抗原，而且它向T&细胞递呈抗原的能力优于巨噬细胞，所以B&细胞还是一类重要的抗原递呈细胞。②正常的滑膜组织是无细胞结构的，而RA&的滑膜中可以看到大量单核细胞的浸润。除了巨噬细胞，30%RA&患者的滑膜发现了由T&细胞和B&细胞形成的滤泡样结构，其中有的形成生发中心(germinal&centre)，说明关节中存在淋巴组织样结构。细胞因子对这种异位淋巴组织的形成起着关键的作用。生发中心是抗原激活的B&细胞发展成为记忆性B&细胞和浆细胞的微环境，也是体液免疫反应发生亲和性成熟的部位。与从人扁桃体分离出的生发中心细胞一样，滑膜组织生发中心的B&细胞表达低水平的CD38，并能够下调免疫球蛋白受体。在生发中心活化的B&细胞依赖T&细胞的形式诱发克隆增殖。研究显示，通过显微解剖从RA&患者冰冻的滑膜组织中可以直接分离得到增殖的B&细胞。③活化的B&细胞既可存在于外周血中，也可出现于滑膜组织中。细胞因子在抗体的产生和转型中起着非常重要的作用。IL-2&在诱导所有同型免疫球蛋白中起主导作用。因为在缺少IL-2&的情况下，没有其他细胞能够影响淋巴细胞的活化、增殖或分化。IL-4&对B&细胞有促进生长的作用，并可诱导MHCⅡ类抗原在B细胞表面的表达。④临床观察到的一些现象与抗原作为RA&的病因这一结论相符：A.一小部分RA&患者在经历了几个月的活动期后会进入一段相当长的临床缓解期，这提示患者可能接触过某种抗原，但这种抗原随后被清除。B.随着多关节病变的进展，约20%RA&患者出现某一关节症状的发作，提示对局部抗原存在持续的免疫应答。C.感染细小病毒B19、EB&病毒、B&型肝炎病毒或其他致病菌可引发类似RA的自限性关节炎。D.发生胃肠道或泌尿生殖器的感染后可出现慢性关节炎(反应性关节炎)。有确凿的证据表明许多抗原参与了RA&的发病，但同时也有一些相反的结论。造成这种现象的原因很多，包括研究对象在遗传、种族或人种方面的差异，社会经济的差异，疾病持续时间的长短，以及接受治疗的方法不同等，而且，检测抗原的方法也是多样的。下面将对RA&出现的主要抗体分别进行介绍。(6)类风湿因子：针对IgG&的Fc&段产生的特异性自身抗体是RA&一个重要的免疫异常表现。对RA&来说，类风湿因子(RF)并不具备特异性，因为在健康人和诸如慢性细菌性感染、器官移植和某些慢性炎性疾病等患者中也可出现。而且，RF&出现的频率随年龄的增长而增高。大约80%RA&患者的血清中可以检测到RF。尽管有诸多的限制条件，目前仍然将RF&作为诊断RA&的主要实验室指标。多年的研究表明，有许多证据支持RF&在RA&的发病中有着重要的作用，它们是：①RA&的严重程度和疾病的活动性与RF&的水平相关。血清阳性的RA&患者较血清阴性的RA&患者出现关节外症状的频率更高(如类风湿结节、血管炎等)，而且前者的血沉增快，补体水平升高，侵犯的关节数目增多；②滑膜是RA&炎症反应主要发生的部位，它可以局部产生RF；③RF&是血清、滑液、滑膜组织和软骨组织中免疫复合物的主要成分；④多克隆IgM&RF&可以通过经典途径固定和激活补体；⑤向RA&患者的关节内注射RF&可以促进炎症反应；⑥血清RF&阳性的无关节症状者出现RA&的危险性明显增加。(7)RA&的其他自身抗体：①抗热休克蛋白dnaJ&抗体：E.coli&是热休克蛋白hsp65&的成员之一，后者在DNA&复制过程中起一定作用。细菌中的热休克蛋白通过分子模拟对启动类风湿关节炎B&细胞的免疫应答有重要作用。推测认为，如果外源性抗原的序列与内源性抗原MHC&的序列相同，那么可以引起有可能致关节炎的肽类不恰当的递呈，导致其他正常组织发生炎症反应。分子模拟在破坏自身免疫性疾病的B&细胞耐受方面有一定作用。已有研究者在免疫球蛋白转基因小鼠模型中证实了模拟自身抗原的外源性抗原可以解除B&细胞的外周耐受(peripheral&tolerance)，并有多个试验证实细菌dnaJ&蛋白可能参与了RA&的启动。②抗软骨的自身抗体：已有很多证据支持软骨蛋白和蛋白多糖在RA&发病中的作用。在BALB-c&小鼠中，Ⅱ型胶原、聚合素、软骨连接蛋白和人软骨gp39&都可诱导关节炎的发生。同时也有证据表明这些抗原在RA&中可发生免疫反应。③应用于临床检测的自身抗体：A.抗角蛋白抗体(antikeratin&antibody，AKA)：用间接免疫荧光法染色大鼠食道中段的角质层可以检测到AKA。AKA&呈平滑的板层状。这种组织还可出现其他染色图形，但不仅仅局限于RA&患者的血清中，因此必须加以排除。AKA-IgM对RA&是非特异性的，而AKA-IgG&对RA&有高度的特异性。不过，纯化的角蛋白抗体对RA&的特异性并不很高，这可能是由于RA&特异性抗原是角质层中不同的成分。有50%左右的RA&患者可出现AKA，而在正常人有0%～3%。尽管AKA&检测的敏感度很低，但是它对RA&的特异性达到95%～100%。更重要的是，约有34%的类风湿因子阴性的患者可出现AKA，在这类患者中，AKA&具有一定的诊断意义。B.抗核周因子(antiperinuclear&factor，APF)：上皮细胞颗粒层的透明角质颗粒中可以检测到核周因子抗原。这种颗粒呈卵圆形，直径0.2～0.3μm，每个细胞可有2～10&个。只有合成软角蛋白的颊黏膜和食道黏膜等上皮细胞才表达这种抗原。目前已知这种抗原与profillagrin&有关。APF&的检测与常规的抗体实验室检测方法不同，因为产生这种抗原的细胞系很少，不太容易找到合适的供者(仅有10%的人其颊黏膜具有APF)。健康者的APF&滴度为1∶5，而自身免疫病患者该抗体的滴度是1∶800。APF&可以在RA、SLE、系统性硬化和传染性单核细胞增多症等患者的血清中出现。在RA，该抗体检测的敏感性高于AKA，但特异性低于后者。类风湿因子阴性的RA&患者出现APF&与疾病的严重程度、关节外表现，以及放射学的表现进展有关。C.抗HnRNP&蛋白抗体：约有47%的RA&患者血清中存在IgG&型抗异质性核RNP(Hn-RNP)核心蛋白A1&的抗体。HnRNP&复合物与前-mRNA&有关，它与小nRNPs、Sm&和nPNP&不同，后者主要被SLE&患者体内的抗体所识别。有趣的是，AKA&的活性与抗A1&抗体的出现相关，这表明AKA&与HnRNP&A1&抗原有交叉反应。1/3&的RA&患者可以检测出抗RA33kD&抗体。该抗体在正常人血清中不存在，因此该抗体成为另一个血清学诊断有用的抗体。RA33kD&也属于HnRNP&核心蛋白，但它有别于A1。D.抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin&antibody，AFA)：聚角蛋白微丝蛋白产生于哺乳动物上皮细胞分化的终末阶段。它是以原聚角蛋白微丝蛋白(profilaggrin)的前体形式在角质上皮组织中合成的。原聚角蛋白微丝蛋白沉积在上皮细胞的颗粒内，在细胞分化的过程中，经蛋白水解作用，释放出的聚角蛋白微丝蛋白。在这个阶段蛋白脱磷酸，约有20%的精氨酸残基经精氨酸脱亚氨基酶的作用转化为瓜氨酸。30%～40%的聚角蛋白微丝蛋白的氨基酸残基的重复单位变化多样，因此，聚角蛋白微丝蛋白的氨基酸序列存在很大的异质性。这也是AFA&在临床应用中最大的阻碍。AFA&是与RA&相关的IgG&型自身抗体，其中包括AKA&和APF。AFA&采用免疫印迹法或ELISA&进行检测，有文献报道，该抗体的灵敏性和客观性较AKA&和ARF&的间接免疫荧光试验结果高。过去认为AFA&识别人类上皮组织的聚角蛋白微丝蛋白以及其他与原聚角蛋白微丝蛋白相关的蛋白。20&世纪90&年代末，在体外通过精氨酸脱亚氨基酶重组人聚角蛋白微丝蛋白得到AFA&蛋白的抗原决定簇，而且2/3来自聚角蛋白微丝蛋白合成多肽的中心部位是瓜氨酸。肽链分别与纯化的AFA&抗体、RA&血清反应，只有含瓜氨酸的肽链才能被RA&血清和AFA&抗体特异性识别。这些说明，瓜氨酸，是RA&血清抗聚角蛋白.微丝蛋白相关抗体识别的主要组成性抗原决定簇成分。因此，人工合成的抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-CCP&antibody)。有文献报道，在敏感性方面，抗CCP&抗体与RF&相似，但特异性较后者有明显增高。Kroot&等人临床观察认为，抗CCP&抗体阳性的RA&病人，骨质破坏的程度，较该抗体阴性者严重。由此可见抗CCP&抗体对于RA&的早期诊断和预后评估有一定的意义。(8)固有免疫在类风湿关节炎中的作用：固有免疫(innate&immunity)指的是对感染因素的非抗原特异性免疫应答，包括抗微生物肽、补体激活途径、甘露糖结合凝集素(mannose&binding&lectin，MBL)系统、自然杀伤细胞以及细胞因子的释放等在内的效应机制。与此相反，获得性免疫(adaptive&immunity)是通过T&细胞或B&细胞产生抗原特异性的免疫应答，具有分辨自我和非我的功能。固有免疫应答不仅有促进炎症反应的作用，而且还可对获得性免疫有刺激或抑制作用。研究固有免疫在RA&中的作用，前提是某种感染因素直接刺激固有免疫系统，或机体释放可以启动滑膜炎症的非特异性细胞因子，尽管目前尚不知这种感染因素是什么。4.骨与软骨的破坏：RA&与其他炎症性关节病不同之处在于其滑膜有过度增生的倾向，并可对与滑膜接触的局部软骨与骨，产生侵蚀作用。多种机制参与了这一过程。软骨与骨并不是组织遭到破坏的惟一目标，软骨细胞和破骨细胞也参与了组织细胞外间质的丢失过程，而且RA&关节破坏的目标还包括韧带和肌腱。(1)软骨破坏的机制：关节软骨是由大量的间质和少量的软骨细胞组成的。其中，胶原纤维、蛋白多糖、水等组成软骨间质。软骨细胞可合成并分泌胶原蛋白、蛋白多糖以及其他作用于间质的蛋白。RA&软骨的破坏主要是指细胞间质的降解，这一过程实际上是间质被水解蛋白酶消化的过程。(2)局部骨侵蚀的机制：RA&的放射学的改变包括近关节处出现骨质减少、软骨下骨的局灶性骨侵蚀和血管翳侵袭关节边缘。已有多项研究表明，有关局部的骨侵蚀随着疾病的进展而加重，一般来说与疾病的严重程度相关。(3)各种类型的细胞在RA&关节破坏中的作用：在RA&早期，由于滑膜衬里层细胞数量的增多和细胞形态的肥大造成滑膜增厚。促炎症性细胞因子IL-1&和肿瘤坏死因子-α刺激黏附分子在内皮细胞的表达，并增加招募嗜中性粒细胞进入关节腔。嗜中性粒细胞可释放蛋白酶，主要降解软骨表层的蛋白多糖。当蛋白多糖全部消化后，免疫复合物便进入胶原的表层，并暴露出软骨细胞。在IL-1&和肿瘤坏死因子-α的刺激下，或在存在活化的CD4+T&细胞情况下，软骨细胞和滑膜成纤维细胞可释放MMPs。随着病情的进展，滑膜组织逐渐转变为炎性组织，其中一部分有新的血管生成，即形成血管翳。这种组织具有侵蚀和破坏邻近的软骨和骨的功能。5.类风湿关节炎发病机制的模式&随着越来越多的细胞因子被发现，以及对TCR&和巨噬细胞/成纤维细胞功能研究的深入，使得研究者重新修订传统的RA&发病机制的模式。近来提出一范例试图解释在巨噬细胞/成纤维细胞高度活化的情况下，RA&滑膜组织出现的T&细胞应答反应。目前一致认为，RA&的起始阶段有可能是由T&细胞介导的一抗原特异性的过程。致关节炎抗原尚未发现，有可能是反转录病毒、某种细菌的产物或其他生物体，如衣原体、分枝杆菌、螺旋体等。对于RA&易感者而言，出现早期T&细胞的应答，导致细胞因子的分泌，随后招募包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、B&细胞和记忆性T&细胞在内的多种炎性细胞，它们具有广泛的抗原特异性。当疾病确立后，逐渐分化为3&种RA&基本模式。不过，重要的是，必须清楚地认识到这3&种模式只是用来解释慢性滑膜炎发展的持续阶段，而非疾病的起始阶段。同时，还应该了解这3&种模式并不是各自孤立的，而是可以相互作用的。(1)T&细胞介导的免疫应答：如果滑膜组织中持续存在某种致关节炎抗的免疫应答。已有许多实验结果支持这一论点。例如，莱姆病的关节损害与RA&十分相似，而莱姆病的致病抗原就是螺旋体抗原。HLA-DR&的表面密度在滑膜衬里层细胞和巨噬细胞很高，这说明存在活跃的抗原递呈活动。此外，来自滑液和衬里层下组织的T&细胞常表达细胞表面活化的标记物，如MHCⅡ抗原和转铁蛋白受体。位于“过渡区(transitional&areas)”的淋巴细胞与富含HLA-DR&的辅助细胞密切相关。这些活化细胞的产物有可能诱导MHCⅡ抗原的表达，促使滑膜衬里层细胞的增生，并支持B&细胞的生长与分化。诸如胸导管引流、全身淋巴放疗和环孢素A&等针对T&细胞的特异性治疗对RA&病情的改善有一定作用，这一事实也支持T&细胞介导的免疫应答在RA&中有重要作用。(2)自身反应性T&细胞：RA&的慢性关节损伤可能是对抗原应答的结果，这与疾病的起始阶段不同。在其他自身免疫性疾病中也曾提出过相似的发病机制，例如，自身免疫性甲状腺炎即是对某种推测病毒的侵袭产生适当的免疫应答，导致局部分泌IFN-γ，后者诱导甲状腺细胞表达HLA-DR，使之成为免疫攻击的对象或作为抗原递呈细胞。携有HLA-DR&的刺激细胞与自身T&淋巴细胞之间的反应被称作自身混合性淋巴细胞反应(autologous&mixed&leukocyte&reaction，AMLR)。(3)旁分泌/自分泌模式：前面提及的RA&持续阶段的两种发病机制的模式主要围绕着T&淋巴细胞。在这些模式中，T&细胞的产物分布于整个组织中，直接刺激滑膜衬里层下的巨噬细胞和滑膜细胞，诱导黏附因子表达于后毛细血管高内皮细胞静脉，并通过B&细胞的增生与分化刺激局部免疫球蛋白的产生。不过，正如前所述，研究发现关节腔内活化的T&细胞的产物不仅数量少，而且所起的作用也不大。(4)T&细胞-巨噬细胞-成纤维细胞轴：上述3&种有关RA&的发病机制模式实际上包括一系列的基本原理与理论。目前认为，RA&滑膜炎症的持续阶段是上述三种模式共同完成的，即是T&细胞、巨噬细胞和成纤维细胞相互作用的结果。我们研究疾病发病机制的目的是为了能够采取更积极主动、更全面的治疗措施。因为RA&涉及的这些细胞相互之间的关系错综复杂，所以针对其中任何一种模式的治疗都不可能取得十分满意的疗效。尽管在临床上应用针对T&细胞特异性的治疗取得了一些成绩，但是仍然有一部分患者对治疗的反应和疾病的改善程度相对较差。例如，环孢素A&是一种主要针对T&细胞的治疗药物，临床上只有一小部分患者可以达到50%的改善。也许用于早期RA&的治疗会有一定的作用，因为在RA&的早期可以出现T&细胞介导的损伤，此时使用针对T&细胞的治疗或许可以收到更好的效果。6.类风湿关节炎的动物模型&类风湿关节炎的动物模型为我们研究RA&的病因、发病机制和治疗方法提供了有力的工具。自1892&年Lucet&首次描述了实验诱导葡萄球菌关节炎以来，动物模型逐渐被用来作为炎症性关节炎和退行性关节炎的研究对象。在控制动物子代繁殖的条件下，使在近交系中诱导慢性炎性滑膜炎成为可能。虽然一种动物模型只能模拟一种自身免疫病的全貌，但是，它们能够提供有关自身免疫性疾病的组织学、分子生物学和遗传学等方面的重要资料，而且，动物模型对研究新的治疗方法也有着重要的作用。作为理想的RA&动物模型应该具备以下一些条件：①临床、病理和放射学的特点与人类RA&相似；②尽可能少的具备非RA&的特点；③这种疾病易感的动物品系容易得到，且价格便宜；④这种动物可以高效地繁殖；⑤可以缩短疾病的自然发生过程；⑥容易监测疾病和免疫功能的变化；⑦可以模拟RA&患者对治疗的反应。7.病理&类风湿关节炎的病变主要发生在关节腔，有些病人伴有关节外表现。其病理特点是：①炎症细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成；②血管炎；③类风湿性肉芽肿形成。9 诊断检查诊断：1.诊断标准及其应用&美国风湿病协会于1956&年开始制订类风湿关节炎的分类标准，并于1958&年修改完成。该标准为类风湿关节炎的诊断和治疗提供了客观标准。随着人们对本病的认识不断深入，加之新的检查手段不断出现，许多原本归于类风湿关节炎的疾病逐渐独立出来。(1)经典方法：美国风湿病协会于1987&年修改了分类标准，修改后的诊断标准也是目前在我国广泛应用的RA&诊断标准，其内容包括7&条：①晨僵：关节内或关节周围晨僵，每天持续至少1h，持续至少6&周。②3&个或3&个以上关节炎：14&个关节区中至少有3&个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)持续至少6&周。这14&个关节区是：双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝.跖趾关节。③手部关节关节炎：腕、掌指关节和近端指间关节至少1&处肿胀，持续至少6&周。④对称性关节炎：身体双侧相同关节区同时受累(近端指间关节/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称)。⑤类风湿结节：关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。⑥类风湿因子：阳性。⑦影像学改变：手及腕部前后位摄片有骨质侵蚀或骨质疏松。符合以上7&项中的4&项者便可诊断为RA。该标准减少了原有的一些有创性检查，避免了病人的痛苦，节省了医疗费用，同时明确了相关标准的细节(如规定了晨僵的时间、部位)。诊断不再分为经典/确定型和可能型。通过对262&例患者及262&例对照的观察，新标准敏感性介于91%～94%，特异性为89%。在应用该标准时应注意以下几点：其一、晨僵：晨僵可为类风湿关节炎病人最早出现的症状，有时可早于疼痛出现。造成晨僵的原因可能是由于夜间关节活动减少，大量炎症渗出物在关节内积聚、肿胀，从而影响关节活动。晨起经局部活动，炎症渗出物被逐渐吸收，症状可缓解。与骨关节炎短暂的晨僵(10min&左右)不同，类风湿关节炎所致晨僵通常持续1h&以上，并与病情相关。病情恶化则加重，病情好转则减轻，是观察病情的指标之一，应当予以记录。其二、类风湿因子：虽然被称为类风湿因子，但这种由体内B&细胞产生的自身抗体广泛出现于各种免疫病和非免疫状态中，并且更有部分类风湿关节炎被称为血清阴性类风湿关节炎。有研究表明，类风湿关节炎病人的类风湿因子阳性率为50%～90%，系统性红斑狼疮病人的阳性率为15%～35%，舍格伦综合征的阳性率可高达75%～95%。一些非免疫病，如血吸虫病和麻风病的阳性率分别为20%～90%和5%～60%。所以出现类风湿因子阳性时，只能提示应进行进一步检查，不能以此作出诊断。其三、类风湿结节：类风湿结节出现率在20%左右，敏感性低于50%，特异性高达97.7%，所以出现时对确诊有帮助。类风湿结节很少见于RA&的早期，多见于活动期及病变较重时。血清阴性类风湿关节炎中出现较少，类风湿结节的出现率与血清类风湿因子的滴度高低水平无关。结节多见于躯体的受压面如肘、指、骶、枕部等，常与骨膜结合紧密。有结节的病人出现骨质侵蚀的几率高，治疗后病情好转时类风湿结节通常减少或消失，是判断病情的指标之一。有报道使用甲氨蝶呤治疗的病人在病情好转的同时结节会增多。其四、关节肿胀：最早受累的为腕、掌指关节(MCP)和近端指间关节(PIP)。腕背肿胀(伸肌腱鞘内)是最早的症状之一。大关节的症状常在小关节症状明显后才出现，但也有人认为是因为大关节症状在早期不明显所致。有统计表明：发病早期有58%～65%的病人有掌指关节(MCP)受累，有57%～60%的病人有腕部受累，有53%～63%的病人有近端指间关节(PIP)受累。在疾病后期，87%的患者的掌指关节受累，近端指间关节受累者为63%，腕部关节受累者为82%。所以，如果出现近端指间关节梭形肿胀、腕背肿胀，特别是肿胀对称时要作进一步检查。当RA&进入中晚期时，由于长期的炎症反应造成的肉芽组织和纤维增生使得关节腔内的血供严重受损。严重的缺血使得局部出现机化及坏死，从表面上来看关节的症状如肿胀、发热均有明显减轻，这种现象被称为“燃尽性”(burned-out)类风湿关节炎。但实际上关节炎仍在进行，反复的影像学检查可以发现关节在持续地遭到破坏。而患者的其他症状如晨僵、疲惫和贫血仍然继续加重。这时不要误认为类风湿关节炎已经缓解，有研究表明病程超过1&年以上的类风湿关节炎很少出现自行缓解。其五、关节影像学检查：典型表现为骨质边缘性吸收、边界不清、局部出现骨质脱钙及疏松、邻近骨块相互侵入和堆积，关节间隙变窄。敏感性77.2%，特异性可达93.7%。但需要指出的是：有研究发现，早期类风湿关节炎常无典型明显的影像学表现。在发病4&个月时手部有阳性表现者为37%，而在发病3&年左右时可达80%左右。所以对于早期病人，X&线检查并不是常规的。另外X&线表现与病情进展也不完全平行，当活检证明关节软骨已发生不可逆损害时X&线表现仍可正常；而当病情已好转时，X&线上仍可有严重病变表现。2.“树”形分类方法&除了以上经典的分类方法以外，还有一种“树”形分类方法。举例如下：图41&中，圆圈中的数字代表RA&的病例数，下面的数字代表对照组人数。诊断标准均应由临床医生认定并且持续至少6&周。诊断标准具体解释如下：(1)3&个或3&个以上的关节炎：14&个关节区中至少有3&个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)。这14&个关节区是：双侧近端指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)、腕、肘、膝、踝.跖趾关节(MTP)。(2)手部关节炎：腕/掌指关节/掌指关节和腕/掌指关节或腕：由医生确认的关节区肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)，“掌指关节(MCP)和腕”要求受累是同时的。(3)对称性肿胀：身体双侧相同关节区同时受累(对于近端指间关节(PIP)/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称，也就是如果左手第3&指近端指间关节(PIP)和右手第4&指近端指间关节肿胀也被视为是对称的)。(4)血清类风湿因子：任何有效的方法均可。(5)类风湿关节炎的影像学改变：后前位摄片中出现受累关节附近骨质侵蚀或不规则脱钙。如果没有影像学和类风湿因子检查的结果，可以用掌指关节肿胀或腕关节肿胀来代替(因为有关研究表明，前后两者在患者人群中的分布很相似)。在树形的分类方法中，没有使用晨僵和类风湿结节作为诊断标准。树形分类方法把整个人群分成了8&个亚组，其中5&个亚组代表患有类风湿关节炎，3&个亚组代表没有患类风湿关节炎。通过这种方法可以把绝大部分病人正确地诊断出来。可以看到，用“3&个或3&个以上关节区域的关节炎”作为标准，综合典型的影像学表现就可以将大部分病人正确地诊断出来；如果综合使用其他诊断标准，如第二级诊断标准(例如，影像学的发现或血清类风湿因子)，则诊断的正确率就可以大大提高。所以仅仅将“3&个或3&个以上关节区炎症持续至少6&周”以及“影像学阳性发现和血清类风湿因子阳性”，则可在很大程度上代表整个分类标准。准确率可达80%～95%；如果用以上标准阴性作为排除诊断，准确率亦可达78%～96%。比较上述两种分类方法，经典的分类方法敏感性为91.2%，特异性为89.3%。新的树形分类方法敏感性为93.5%，特异性为89.3%。可见新的树形分类方法优于经典方法。3.早期诊断&早期诊断是早期治疗的基础，然而，目前尚无令人满意的早期诊断的指标。临床工作中只有善于综合各方面的材料，应用各种实验室检查，才能及早发现RA，及早治疗，控制疾病进展。有临床调查显示导致误诊、漏诊的最常见的原因是：①患者没有及时就医；②没有及早请专科医生会诊；③没有满意的诊断指标。可见，提高人们的健康意识和及时专科就诊的重要性并不亚于寻找更好的诊断指标。临床上，患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状，症状持续不缓解，普通的对症治疗虽可以缓解症状，但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。这时实验室检查可有阳性表现而影像学检查常为阴性。病情进展时可以出现明显的晨僵，通常可达1h&以上，并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。因此，对于无明确病因出现对称关节炎或手、腕部关节炎表现，症状持续的病人应考虑类风湿关节炎的可能。早期病人查体可无特征性表现，以近端指间关节、腕关节和掌指关节肿胀压痛、皮温升高最常见。X&线检查对RA&的早期诊断至关重要。对于怀疑RA&的患者要及时行双手的X&线检查。掌指关节和指间关节的两侧由于没有关节软骨的保护，因此容易受到滑膜的侵蚀。第2、第3&掌指关节的桡侧和第3&近端指间关节的尺桡侧通常是最早出现X&线改变的部位。在掌指关节处，指骨桡侧表现边界模糊具有特征性，这一点与正常可见的指骨皮质不规则多出现于尺侧有明显不同。多角度的拍片往往有助于发现比较隐蔽的病变，如软组织肿胀、关节周围骨质疏松、关节间隙向心性变窄以及边缘性的骨侵蚀等。有时足部的影像学检查也有帮助，X&线可发现跖趾关节侵蚀性改变，对第4、5&跖趾关节侵蚀性改变尤为敏感。寻找准确性高的血清学指标一直是人们关注的焦点，近年来该领域也取得了一定的进展：(1)急性反应物：血清淀粉样物质A(SAA)是淀粉样蛋白A&在循环中存在的前体蛋白。在普通人群中，它的浓度很低，但在一些老年人和发生淀粉样变的人群中，SAA&的浓度可以很高。同时作为一种急性反应蛋白，SAA&的升高也见于炎症状态。淀粉样蛋白A&的抗体与SAA&发生交叉反应。有研究通过随诊60&例以未分化关节炎就诊的病人发现，在最终发展为RA&的病人中，血清淀粉样物质A&的水平显著高于持续未分化关节炎组和自行缓解者。而各组中C&反应蛋白和血沉并没有显著区别，该研究显示了SAA&对RA&早期诊断的价值。目前认为，SAA&造成的软骨破坏是RA&中进展性关节损伤的重要机制。在动物试验已经发现编码SAA&基因的转录在炎症关节浸润的细胞、滑膜血管翳和软骨细胞中都有上调。体外试验观察到IL-1β可以诱导SAA&在兔软骨细胞中的表达，而SAA&促使金属蛋白酶的产生增加。临床研究中也得到了相似的结果，RA&患者中SAA&在滑膜细胞中的产生增加，并与巨噬细胞的聚积和血管内皮细胞的增生有密切关系。(2)自身抗体：IgM&型RF&一直被当作RA&的一个特征性抗体，其对早期诊断的价值也为人们所重视。在一项包括了486&例以早期关节炎就诊的患者的临床研究中，经过随诊显示，IgM&型RF&对诊断RA&的敏感性和特异性，分别为54%和91%。同一研究还评价了，ELISA&法测定抗环瓜氨酸肽抗体，发现它对早期诊断RA&的敏感性为48%，特异性为96%，该项检查的阳性预测值和阴性预测值，分别为84%和81%。如果，以IgM&型RF&和抗环瓜氨酸肽抗体同时阳性作为标准，特异性达到98%。Bizzaro&等所作的类似研究显示，结合RF&和抗环瓜氨酸肽抗体可以使诊断的特异性接近100%。抗核周抗体、抗角蛋白抗体、抗Sa&抗体和抗环瓜氨酸肽抗体之间有一定的相关性，其中以抗Sa&抗体和抗环瓜氨酸肽抗体的相关性最高。在101&例自身抗体阳性的病人中，只有一种抗体阳性者占57%。虽然抗Sa&抗体、AFA、APF、抗环瓜氨酸肽抗体都是针对环瓜氨酸肽的抗原，但是它们所针对的不是同一种抗原。Kroot&发现抗环瓜氨酸肽抗体见于79%的早期RA&患者，该抗体对影像学上的严重破坏有预示价值。研究证明在RA&患者的关节中存在可产生抗CCP&抗体的B细胞，提示局部的抗原刺激所导致的免疫反应参与了关节炎的病理过程。(3)免疫组织学表现：虽然免疫组织学的结果在不同的关节疾病中有所重叠，但是滑膜细胞增生、新生血管形成以及黏附分子的表达增加时仍有助于鉴别RA和血清阴性的关节病。Kraan&等对95&例患者研究观察结果显示，滑膜中CD38&阳性的浆细胞和CD22&阳性的B&淋巴细胞计数是鉴别RA&和其他疾病的良好指标。同时发现存在于滑膜下的CD68&阳性的巨噬细胞计数亦对诊断RA&有一定帮助。实验室检查：1.血沉&血沉是RA&中最常用来监测炎症或病情活动的指标。血沉的数值反映红细胞聚集程度。通常红细胞有聚集的倾向，其引力为范德华力，其反作用力是细胞表面的排斥力，在生理情况下排斥力稍盛。排斥力的强弱很大程度上决定于细胞周围的介质，存在电荷分布不对称的分子时，可以减弱细胞间的排斥力，从而促进聚集。急性反应蛋白中的纤维蛋白原，电荷极性大，血浆浓度高，对血沉影响最大。纤维蛋白原在炎症反应时的变化特点是增加平缓，持续时间较长。α2&球蛋白，γ球蛋白等都是电荷非均匀分布的大分子，对血沉也有一定影响，但不如纤维蛋白原的影响强。红细胞的大小和形态也是影响血沉的因素。在贫血时，通常血沉增加；红细胞增多时，血沉减低。有些药物亦可影响血沉，如肝素使血沉增快，而丙戊酸钠则使血沉减慢。激素中，雌激素、孕激素都可使血沉增快。此外，妇女或老人的血沉较快。一般讲，血沉与RA&病情活动相一致，但有5%的RA&病人，临床上有活动性病变的表现，而血沉是正常的。可见血沉是一种急性炎症的间接反应，并且同时受到多种因素的影响，在临床上应注意综合分析。2.C&反应蛋白和其他急性期蛋白&多数急性期蛋白是在细胞因子的刺激下由肝脏产生的。通常在包括RA&在内的疾病中，不同的急性期蛋白在数量和时间上的变化不尽相同。可以想象，反应最快，变化最大的那种蛋白最适于监测疾病活动。炎症时，α1&巨球蛋白、C3&血浆浓度只升高1.5&倍，而C&反应蛋白、血浆淀粉样物质A、血浆淀粉样物质P&和α2&巨球蛋白，可以升高几百到上千倍。纤维蛋白原的血浆浓度一般增加2～4&倍。同时，血浆淀粉样物质A&和C&反应蛋白的反应十分迅速，其血浆浓度可于炎症发生后几小时内开始升高，1～3&天达高峰，并在急性期过后迅速回落到正常水平。相比之下，纤维蛋白原的产生和达到高峰的速度较慢，而且回落至正常水平需要1&周左右的时间。C&反应蛋白是目前评价RA&活动性最有效的实验室指标之一。Mallya&等对99例RA&患者的观察结果显示：C&反应蛋白水平与以晨僵、握力、关节指数、血红蛋白水平、血沉等综合评价得到的疾病活动程度之间有很好的相关性。而Laiso等对一组200&例RA&患者的研究发现C&反应蛋白与骨侵蚀的相关性比血沉要强。C反应蛋白作为一种反应炎症水平的急性期蛋白，连续监测的结果较某一次测量的结果对临床更有意义。Van&Lenwen&等对110&例RA&进行了2&年的随访，每月监测患者的C&反应蛋白水平，发现2&年的积累值与影像学显示相符。此外，多种慢作用药物可使C&反应蛋白水平下降，而NSAIDs&单独使用并不引起C&反应蛋白水平的变化。虽然血浆淀粉样物质A&和血浆淀粉样物质P&在炎症时都有显著的变化，同时一些研究还发现血清淀粉样物质A&的水平与C&反应蛋白的水平相关，这些指标的临床价值尚在研究之中。3.细胞因子&在RA&患者的血清、滑膜和滑膜液中存在着一些细胞因子，它们大多由巨噬细胞和成纤维细胞合成，其中许多有调节疾病的作用。细胞因子可以影响蛋白酶和其他蛋白的水平，而这些蛋白可以直接导致组织损伤和炎症。人们发现，肿瘤坏死因子-α和IL-6&参与急性反应蛋白的产生，同时可以损伤关节软骨。一项包括35&例RA&患者的研究显示，肿瘤坏死因子-α和IL-6&与透明质酸裂解酶的水平相关，提示这两种细胞因子导致组织损伤的可能机制。同时研究还发现肿瘤坏死因子-α和IL-6&与血沉、C&反应蛋白和纤维蛋白原的水平之间也存在一定相关性。然而在对照试验中，大约14%患者的血清肿瘤坏死因子浓度无法测出，相当一部分患者的肿瘤坏死因子浓度与对照组相比并无区别。同样对于IL-6&而言，16%的RA&患者其浓度无法测出，约1/3&的患者与对照组水平相当。也有其他的研究显示，IL-6&与C&反应蛋白和血沉相关，而肿瘤坏死因子-α无类似现象。另外，甲氨蝶呤的治疗可以降低IL-6&的水平，同时打破IL-6&与C反应蛋白的相关性。根据目前的研究结果，血清中IL-6&与肿瘤坏死因子的水平与反应疾病活动性的临床指标如病程、Ritchie&关节指数、晨僵时间的长短、侵蚀指数、有触痛的关节数等的相关性并不十分明确。4.自身抗体(1)类风湿因子(rheumatoid&factor，RF)：类风湿因子是抗人或动物IgG&Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体，有IgG、IgA、IgM&和IgE&等型。IgM&型主要见于类风湿关节炎、舍格伦综合征、混合性冷球蛋白血症和一些传染病。在体内以五聚体形式存在，偶尔可在类风湿血管炎中见到，低分子量形式。本型抗体可以有效地聚集补体，裂解及杀死细胞。IgM&型RF&还能促进IgG&与抗体结合并促进免疫复合物的清除。IgG&型见于类风湿血管炎和高滴度IgM&病人中，在正常人和非类风湿关节炎病人中少见。IgG&型可以以二聚体形式存在于滑膜液中。二聚体沉积在关节软骨表面可以激活补体系统，造成关节炎性损伤。IgA&型，以多聚体或单体形式存在，在舍格伦综合征中较多见，多聚体与关节炎严重程度及骨质破坏有较强相关性。IgA&型类风湿因子与血沉和握力减低相关性较好。通常类风湿因子阳性的病人病情较重，类风湿因子可能与关节破坏的免疫反应有关。对135例女性患者发病前6&年的随访调查显示，持续类风湿因子阳性的患者(不论用何种方法检测)较持续类风湿因子阴性的患者出现更严重的关节改变、更严重的功能障碍以及更多使用二线抗风湿药物。类风湿因子滴度越高，患者出现关节外病变和重症的可能性越大。但也有某些研究结果显示类风湿因子滴度对预计病情发展的意义不大，所以对于确定类风湿因子阳性的病人，在其后的治疗过程中没有必要频繁监测类风湿因子滴度。(2)抗角蛋白抗体(antikeratin&antibody，AKA)：Young&等于1979&年最先报道，是一种抗鼠食道角质成分的抗体，目前只能用间接免疫荧光的方法进行测定。是类风湿关节炎最特异的标记物，但敏感性较差。36%～59%类风湿关节炎的病人本抗体为阳性。AKA&在早期RA&病人中就可出现，甚至在病人确诊发病之前数年就可查出。而在血清阴性脊柱关节病中此抗体通常是阴性。在一项长达8&年的研究中，所有AKA&阳性的患者都出现不同程度的侵蚀性病变。但是，在统计学上，就严重病变而言，AKA(以及下面要介绍的APF)阳性的患者与两项指标阴性的患者相比，并没有显著差异。(3)抗核周因子抗体(antiperinuclear&f