洛珊布南色林一定导致迟发性运动障碍症状吗

洛珊(R)强势登陆中国:这些事需要知道 | 文献述评
医脉通导读
日前,住友制药旗下非典型抗精神病药布南色林(blonanserin,商品名:洛珊(R))获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)进口药品注册许可。
在欣喜于药物上市为患者带来更多治疗选择与治愈希望之余,我们不妨从疾病现状、治疗进展、药理学机制、现有循证学依据等角度,对这一事件进行全面、立体的审视。
一、精神分裂症,你知道多少?
精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病。多起病于青壮年,常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍,一般无意识及智能障碍[1]。大多数患有该疾病的患者通常需要维持治疗。随着20世纪50年代抗精神病药物的应用,给精神分裂症患者提供了治疗与康复的机会。但迄今为止,精神分裂症患者的远期预后结局仍无满意的改观。
第一代(典型)抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体,从而有效地改善幻觉、妄想等精神分裂症阳性症状。但是,此类药物对情感表达下降(情感迟钝)、社会隔离等阴性症状的疗效仍显不足[2]。而阴性及认知症状对患者功能的恢复构成了阻碍,这也对抗精神病药提出了更高的要求。
众多的证据表明,多数第二代(非典型)抗精神病药物具有与第一代抗精神病药物相同或更好的疗效[3-5]。与容易引起锥体外系反应的高效价第一代抗精神病药物相比,第二代抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮等则较少引起此不良反应。然而,第二代抗精神病药物仍然存在一些不足,如引起体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的不良反应。药物的不良反应明显影响服药人群的安全性、耐受性与治疗依从性[1]。
因此,临床上亟需更加理想的抗精神病药物。
二、洛珊(R)的药理学特点
2008年由住友制药株式会社研发的布南色林(洛珊(R))在日本获批上市,用于治疗成人精神分裂症。布南色林(洛珊(R))是具有全新化学结构的非典型抗精神病药物,为高度选择性的多巴胺D2及5-HT2A受体拮抗剂,与D2受体的亲和力分别为氟哌啶醇和利培酮的20和94倍,而与肾上腺素α1,2和β受体、组胺H1受体和胆碱能M1等受体的亲和力较低[6],在有效改善精神分裂症阳性及阴性症状的同时也降低了不良反应的理论发生风险。此外,布南色林还具有较高的多巴胺D3受体亲和力,相关研究也表明,阻断该受体可能有助于改善精神分裂症患者的认知功能[7-9]。洛珊(R)的上市,有希望满足临床上对于安全有效抗精神病药物的更高需求。
布南色林改善认知功能的可能机制[10]
三、洛珊(R)的上市之路
(点击查看大图)
从2008年布南色林(洛珊(R))在日本获批上市至今,历时9年,该产品覆盖市场逐步扩展,并于今年获得了我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)进口药品注册许可,国内抗精神病药市场再添原研品种。
四、循证学证据
1. meta分析
一项纳入4项随机对照研究、共1080名受试者的荟萃分析[11]显示,布南色林的疗效与其他对照抗精神病药相当,且对阴性症状的疗效显著优于氟哌啶醇(p=0.01);布南色林发生高催乳素血症的风险较其他对照抗精神病药低31%(p&0.00001),头晕和静坐不能的发生率也显著低于氟哌啶醇(p值均小于0.05)。
2. 中国三期研究
[2]比较了布南色林与利培酮治疗精神分裂症的疗效及安全性。该研究于国内13个研究中心开展,261名受试者分别接受了布南色林(n=128,8-24mg/d)或利培酮(n=133,2-6mg/d)治疗,随访8周。结果提示,第8周时两组受试者的PANSS总分均有显著下降,两组疗效相当;布南色林组血催乳素升高显著低于利培酮组,心脏相关异常风险也比利培酮低(12.31% vs. 22.39%)。
3. 新近循证资料
今年5月25日刚刚在线发表于《美国精神病学杂志》的一项荟萃分析[12]中,研究者共纳入了167项随机双盲对照研究,共28,102名受试者,探讨了近六十年来,抗精神病药相比安慰剂针对阳性及阴性症状的疗效。
注:ARI, 阿立哌唑; ASE, 阿塞那平; BLO, 布南色林; BRE, 依匹哌唑; CAR, 卡利拉嗪; CPZ, 氯丙嗪; HAL, 氟哌啶醇; ILO, 伊潘立酮; LUR,鲁拉西酮; OLA, 奥氮平; PAL, 帕利哌酮; QUE, 喹硫平; RIS, 利培酮; SER, 舍吲哚; ZIP, 齐拉西酮; ZOT, 佐替平
结果显示,相比安慰剂,布南色林针对阴性症状疗效的标准化均数差(SMD)为0.47(95% CI, 0.19, 0.76),优于大部分抗精神病药。
五、洛珊(R)的前景
此前,洛珊(R)2015财年(6.3)销售额为126亿日元,进军中国市场之后,其销售额有望进一步提升。
衷心期待洛珊(R)的上市能为中国精神分裂症患者的优化治疗带来福音。
参考文献:
1. 赵靖平, 等. 中国精神分裂症防治指南(第二版). 中华医学电子音像出版社. 2015.
2. Li H, et al. Comparative study of the efficacy and safety between blonanserin and risperidone for the treatment of schizophrenia in Chinese patients: A double-blind, parallel-group multicenter randomized trial. J Psychiatr Res. -109.
3. Jones PB, et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. ): .
4. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 7):31–41.
5. Lieberman JA, et al. Effectiveness of antip?sychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. ):.
6. Deeks, E.D, et al. Blonanserin: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs, ): 65-84.
7. Micheli F, et al. Selective dopamine D3 receptor antagonists: a review . Recent Pat CNS Drug Discov, ): 271-288.
8. Millan MJ , et al. The dopamine D3 receptor antagonists, S33138, counters cognitive impairment in a range of rodent and primate procedures. Int J Neuropsychopharmacol, ): .
9. Watson DJ, et al. Selective blockage of dopamine D3 receptors enhances while D2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: a key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology, 2012 F 37(3):770-786. .
10. 野田幸裕, Lonasen(R)治疗精神分裂症的药理作用机制
11. Kishi T, et al. Blonanserin for schizophrenia: systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, controlled trials. J Psychiatr Res. ):149-154.
12. Leucht S, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry. 2017 May 25:appiajp.
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今日搜狐热点据中国医药工业信息中心新药监测周报显示,精神障碍用药布南色林及其制剂(3.1类)已通过国家药品审评中心审评,进入待制证阶段。
据中国医药工业信息中心新药监测周报显示,精神障碍用药布南色林及其制剂(3.1类)已通过国家药品审评中心审评,进入待制证阶段。
据世界卫生组织统计,全球至少有4.5亿人患有各种精神疾病,占世界人口的11%。《中国精神分裂症防治指南》数据显示,全球精神分裂症终身患病率为3.8‰~8.4‰,美国高达13‰,每年新发病例0.22‰,全球精神分裂症患者有5000多万人,而中国占据五分之一。精神疾病对健康的威胁已经超过癌症,在我国疾病总负担中排名首位。
精分用药上升空间较大
精神分裂症是一种严重致残性精神障碍,患病率虽然仅为1%,但首次发病患者经治疗后,康复患者不足20%,复发率极高,两年内复发率达80%。随着临床对精神分裂症认知的不断加深,以及国外抗精神分裂症药物的不断涌入,近年我国抗精神分裂症用药已经取得了巨大进步,抗精神病用药市场呈现出逐年递增的态势。虽然与全球市场相比仍有较大差距,但从目前国内精神分裂症的发病现状和流行趋势来看,该品类还有极大的上升空间和增长势头。
据IMS数据,2013年,全球500强药物中抗精神分裂症药物销售额为122亿美元,比上一年下滑24.62%,这与部分专利药到期及新药上市开拓贫乏有关。
据米内网数据,2013年,国内16个重点城市样本医院精神类药物用药金额为11.31亿元,比上一年增长13.14%。年5年间平均增长率达到19.28%。其中,抗精神分裂症药物占据70%。推测国内这类药物市场规模可达80亿元。
布南色林市场推进略慢
2008年1月,布南色林由日本住友制药株式会社在该国上市,商品名为Lonasen,上市当年便取得了较好的销售业绩。该药目前在美国和欧洲正在进行Ⅲ期临床试验。
布南色林属于5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂,是第二代非典型抗精神分裂症新药。布南色林与其它抗精神病药物相比,治疗谱更广,对阴性症状效果明显优于传统药物,安全性高,副作用更轻微,服用剂量更小。
据IMS数据,2013年,全球500强药物中布南色林销售额为1.34亿美元,比上一年增长9.85%。该药尚未获得FDA批准,这是当前市场推进较慢的主要原因。
研究显示,布南色林与利培酮具有同等的临床疗效。另外,布南色林对患者注意力和反应速度具有特别的作用,可较好地缓解精神分裂症患者的认知障碍。
据CFDA官网数据,布南色林的开发单位还有浙江华海药业、江苏豪森药业、北京新领先医药科技发展、河北国龙制药、泰州万全医药科技、天津市汉康医药生物技术、济南百诺医药科技开发、成都市高新区药工医药生物技术研究所等8家。
竞争性药物市场与前景& ★奥氮平
奥氮平是市场份额最大的抗精神病药物。据报道,2011年其全球销售额约50亿美元;2013年,奥氮平原研药销售额为12亿美元。而我国奥氮平年销售额约为15亿元。
奥氮平由美国礼来公司研发,1996年在美国和欧盟上市,商品名为“再普乐”。奥氮平保留了氯氮平作为非典型抗精神病药物的主要优点,而且没有血液毒性,上市后便迅速成长为临床上最常用的抗精神病药物之一。奥氮平的适应症为急性精神分裂症和精神分裂症的维持治疗,也可以用于迟发型运动障碍和双向情感障碍的躁狂发作。近年来的研究结果显示,奥氮平会造成代谢异常而使血糖升高,从而阻碍了该药用于维持治疗。
据礼来公司财报,2013年,奥氮平全球市场销售额为11.95亿美元,比上一年下降了29.79%。我国已批准礼来公司和印度瑞迪博士实验室的奥氮平制剂进口,同时批准国内江苏豪森药业和常州华生制药2家企业的产品上市。
据米内网数据,2013年,国内16个重点城市样本医院奥氮平用药金额为3.08亿元,比上一年增长了12.29%。居前3位的是:苏州礼来的“再普乐”占据55.51%;江苏豪森药业的“欧兰宁”占据42.38%;常州华生制药的“悉敏”占据2.11%。
利培酮是强有力的D2拮抗剂,可以改善精神分裂症的阳性症状,同时对于治疗躁狂症也有奇效。利培酮引起的运动功能抑制,以及强直性昏厥比经典抗精神病药物少。
该药由美国强生公司研发,商品名为维思通。2011年3月,欧盟委员会批准了Janssen-Cilag国际公司开发的棕榈酸帕利培酮长效注射剂Xeplion,用于一月1次肌肉内注射治疗精神分裂症。
据美国强生公司财报,2007年,该公司的利培酮销售额达到45.56亿美元的高峰。目前,在国外上市的主要品种是利培酮长效注射剂,而普通利培酮用量已在下降。2013年,利培酮全球市场销售额为13.18亿美元,比上一年下降了7.51%。
目前,我国已批准国内10家企业生产的利培酮上市。据米内网数据,2013年,国内16个重点城市样本医院利培酮用药金额为8200万元,比上一年下降了7.74%。其中,西安杨森的“维思通”占据68.73%、吉林西点药业的“可同”占6.43%、齐鲁制药的“卓夫”占5.18%、江苏恩华药业的“思利舒”占4.94%%、常州四药的“单克”占4.22%。市场之所以略有下滑,主要是在部分人群中用药作用下降以及副作用的影响。
目前迫切需要新的抗精神疾病药物上市,以达到差异化治疗的目的。
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快易捷官方微信布南色林不良反应报告
布南色林是具有全新化学结构的非典型抗精神病药物,由住友制药株式会社研发,2008年4月在日本上市销售,2017年2月获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)进口药品注册许可。该药为高度选择性的多巴胺D2及5-HT2A受体拮抗剂,与D2受体的亲和力分别为氟哌啶醇和利培酮的20和94倍,而与肾上腺素α1、2和β受体,组胺H1受体和胆碱能M1等受体的亲和力较低。此外,布南色林还具有较高的多巴胺D3受体亲和力;有研究表明,阻断该受体可能有助于改善精神分裂症患者的认知功能。大量的文献资料都在关注新药的疗效,那么它的安全性如何呢?我们来看几个临床病例报告。
布南色林引起的神经性恶性综合征
OhoyamaK, Tanii H, Motomura E, et al. Neuroleptic malignant syndrome induced byblonanserin[J]. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences,).
一名30岁患有精神发育迟滞并有严重智力障碍(IQ<45)的女性,因为失眠、精神运动性激越、自言自语和被害妄想首次入院治疗。7天的药物清除期后给予布南色林8mg/d,用于治疗精神病性症状,如情绪激动,幻觉和妄想。
用药后她的躁动行为有所改善。布南色林治疗7天后,病人出现高烧(100.4°F)并且肌肉僵硬,脉搏率增高(104bpm),白细胞水平升高(8.5×109/liter),伴有锥体外系症状和出汗,怀疑患者为神经性恶性综合征(NMS)。布南色林停药后,患者接受了地西泮治疗,第二天开始退烧,血清白细胞水平正常化(5.7-5.9×109/liter)。由于C反应蛋白水平在正常范围内,所有症状在地西泮(用于NMS的精神安定药)治疗后迅速消失,所以排除了传染病的可能。
本病例显示,在服用布南色林治疗后,可出现神经性恶性综合征。布南色林是一种新型的多巴胺-5-羟色胺拮抗剂,具有有效的D2和5-HT2受体拮抗作用。由于布南色林的受体结合特征和药理学特性,某些副作用如锥体外系症状往往比氟哌啶醇要少见。此患者以前没有服用抗精神病药物,在这种情况下另一个重要的问题是精神发育迟滞,这是恶性综合征的危险因素之一。在智力障碍患者中,应考虑其他几个危险因素,其症状通常包括脱水、激动、营养不良和疲劳。因此,在开始服用抗精神病药物时,对具有恶性综合征危险因素的患者需要特别谨慎。
布南色林导致精神分裂症和分裂性情感障碍的心境变化
Min A,Kim D. Blonanserin-induced mood alteration in schizophrenia and schizoaffectivedisorder: two cases[J]. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, ): 165.
一名25岁精神分裂症男性患者在布南色林8mg/d治疗1周后出现了轻躁狂。2003年他16岁时被首次诊断为精神分裂症,症状为幻听和关系、迫害妄想,已使用各种抗精神病药物9年,患者症状没有缓解,并伴有间歇性恶化。2010年以来,一直服用奥氮平5-20mg(最终剂量10mg),阿立哌唑15mg,氯硝西泮0.5mg和苯托品1mg。2011年2月,他出现食欲和体重增加,因此又加入了氟西汀20mg持续了7个月,直到2011年9月未出现心境变化。
2012年3月,患者的关系妄想加重,5月份他抱怨他的邻居说他坏话,并传遍了整个社区。于是又添加8mg/d的布南色林,十天后他的妄想程度下降,但却出现了轻躁狂发作,如兴奋、情绪高昂,多动。患者说自己要成为一名精神科医生,每天写诗几个小时,致力于做一名专业诗人,躁狂量表(YMRS)得分19分。一周后,布南色林停药,4周后症状消失,YMRS评分4分。
一名38岁男性在开始使用布南色林后躁狂发作。他于2012年5月首次就诊,两周前开始的被害妄想和关系妄想。他声称他的同事们在工作中欺负他,并设下陷阱让他被解雇。他的家人报告说,他指责他的兄弟是公司的间谍,他父亲是北韩间谍。此外,他还有一些奇怪的行为,如游荡和捡垃圾。于是给予布南色林6mg/d,阿普唑仑0.375mg/d,苯托品2mg/d。服用药物不久,他表现出轻微的辩论态度和活动增加,但其行为在正常范围内。两周后,布南色林剂量增加到8mg,他表现出轻微的兴奋和精神运动性增加,符合轻躁狂发作的标准。
两周后,布南色林加到16mg/d,患者出现躁狂症状,包括话多,多动,易怒,自高自大和飞行的想法。躁狂YMRS量表得分27分,加入丙戊酸盐500mg/d,布南色林剂量降至12mg/d,他的躁狂发作持续了两个星期。当停用布南色林后,他的躁狂症状在2周内消失(YMRS得分2分)。
两名患有精神分裂症和分裂情感障碍的患者在开始使用布南色林后出现了躁狂/轻躁狂发作,以下因素可能有助于这一发现。首先必须考虑分裂情感性和双相障碍的误诊,本病例中的患者都没有抑郁或躁狂的病史。此外,必须考虑同时服药的效果。第一个患者的服药方案持续数年,没有心境变化,他接受氟西汀治疗7个月也没有心境改变;第二个患者在接受布南色林的同时也服用了小剂量的阿普唑仑和苯托品,但是,他的躁狂发作消失在停用布南色林而其它药物不变的条件下。在使用布南色林前没有停用其它药物,也排除了戒断效应的可能性。
因此,患者出现的躁狂和轻躁狂发作可能是由布南色林引起的,这也得到了其它非典型抗精神病药物引起躁狂的相关证据的支持。必须考虑药物服用时间与心境变化之间的间隔。两名患者在接受8mg布南色林2周内出现轻度症状,该间隔与利培酮(平均15天)相似,比喹硫平(平均19天)短,比齐拉西酮(平均5天)长。不清楚非典型抗精神病药物引起的心境变化是否有剂量依赖性。据报道,小剂量如2mg利培酮或5mg奥氮平可引起心境改变。类似的,在我们的病例中观察到的轻躁狂发作始于小剂量的布南色林(8mg),第二个病人在将布南色林剂量增加至16mg后躁狂发作,这种剂量增加后症状的恶化可能归因于疾病的自然过程。
以前的病例报告表明,停药是缓解症状的有效措施,特别是针对轻躁狂。然而,也有其他一些方法用于缓解躁狂,如添加情绪稳定剂或另一种非典型抗精神病药物(如喹硫平)。一些患者对减轻引起躁狂的药物剂量有反应,但我们的第2名患者在添加丙戊酸盐或降低布南色林剂量后都没有改善,在停用布南色林后,躁狂症状才得以缓解。
非典型抗精神病药物对5-HT2A受体的高亲和力可能是引起躁狂/轻躁狂的原因,布南色林是5-HT2A和D2拮抗剂,尽管其抗5-HT2A活性已被报道低于其他非典型抗精神病药物。值得注意的是,布南色林也成功治疗了一例抑郁症的病例。临床试验的汇总分析显示,布南色林对精神分裂症的阴性症状有良好疗效,表明药物可能产生抗抑郁作用。
布南色林引起的低钠血症
Bavle A.A case report of blonanserin-induced hyponatremia[J]. The Journal ofneuropsychiatry and clinical neurosciences, ): E43-E43.
一名54岁女性重症抑郁症患者,精神病性症状持续了3个月,给予文拉法辛150mg/d,利培酮4mg/d。在治疗2个月内,她的抑郁症状明显减少,精神病性症状消退。由于患者抱怨镇静的不良反应,所以停用了利培酮,换为布南色林4mg/d,一周后逐渐增加至8mg/d。她报告病情进一步好转,镇静消失。服用布南色林8mg/d四天后,她出现了头晕、注意力集中困难、乏力、疲劳、全身无力,她需要扶持才能走路。被送入医院,检测到低钠血症(钠水平,128 mmol/L),身体其他各项指标检测均正常。于是,停用布南色林和文拉法辛。4天内钠盐水平恢复正常,她的临床状况有所改善,副作用在一周内消失。重新服用文拉法辛150mg/d,密切监测钠盐水平。一个月后,她完全缓解,电解液水平正常。
已知一些精神药物会引起低钠血症和抗利尿激素分泌不良综合征。在抗抑郁药中,SSRI已被证实可导致显著的低钠血症,虽然文拉法辛具有有效的5-HT能活性,但它不太可能引起低钠血症,相关的临床病例也非常罕见。在本案例中,文拉法辛服用2个月后出现低钠血症,文拉法辛的重新引入并未引起低钠血症。因此,可以合理的得出结论,布南色林可引起低钠血症。
图片来源于网络
1、OhoyamaK, Tanii H, Motomura E, et al. Neuroleptic malignant syndrome induced byblonanserin[J]. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences,).
2、Min A,Kim D. Blonanserin-induced mood alteration in schizophrenia and schizoaffectivedisorder: two cases[J]. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, ): 165.
3、Bavle A.A case report of blonanserin-induced hyponatremia[J]. The Journal ofneuropsychiatry and clinical neurosciences, ): E43-E43.
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日前,住友制药旗下非典型抗精神病药布南色林(blonanserin,商品名:洛珊&)获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)进口药品注册许可。这一事件标志着时隔多年后,国内抗精神病药市场再添原研品种,广大精神分裂症患者喜获新的治疗选择。
布南色林是具有全新化学结构的非典型抗精神病药物,由住友制药株式会社研发,2008年4月在日本上市销售。该药为高度选择性的多巴胺D2及5-HT2A受体拮抗剂,与D2受体的亲和力分别为氟哌啶醇和利培酮的20和94倍,而与肾上腺素α1,2和β受体、组胺H1受体和胆碱能M1等受体的亲和力较低[],在有效改善精神分裂症阳性及阴性症状的同时降低了不良反应的理论发生风险。此外,布南色林还具有较高的多巴胺D3受体亲和力;有研究表明,阻断该受体可能有助于改善精神分裂症患者的认知功能[]。
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布南色林改善认知功能的可能机制[]
健康志愿者口服布南色林吸收迅速,达Cmax中位数时间≤2h;10名服用布南色林4mg/d的健康志愿者在5d内即可达到稳态血药浓度[]。与餐同服时,布南色林单次给药的Cmax和AUC& 0-12 h为空腹给药的2.7倍,达Cmax时间显著延长[]。布南色林与血浆蛋白高度结合,其中绝大部分与白蛋白结合;布南色林代谢途径很广,主要通过CYP3A4代谢;而主要经由尿液和粪便清除[]。&
一项纳入4项随机对照研究、共1080名受试者的荟萃分析[]显示,布南色林的疗效与其他对照抗精神病药相当,且对阴性症状的疗效显著优于氟哌啶醇(p=0.01);布南色林发生高催乳素血症的风险较其他对照抗精神病药低31%(p&0.00001),头晕和静坐不能的发生率也显著低于氟哌啶醇。此外,三项日本研究一致地显示布南色林还可改善精神分裂症患者的认知功能[]。
国内多中心三期临床研究[]比较了布南色林与利培酮治疗精神分裂症的疗效及安全性。该研究于国内13个研究中心开展,261名受试者分别接受了布南色林(n=128,8-24mg/d)或利培酮(n=133,2-6mg/d)治疗,随访8周。结果提示,第8周时两组受试者的PANSS总分均有显著下降,两组疗效相当;布南色林组血催乳素升高显著低于利培酮组,心脏相关异常风险也比利培酮低(12.31% vs.22.39%)。
综上,布南色林可有效改善精神分裂症阳性、阴性及认知症状,同时安全性和耐受性较好。该药在国内获批上市后,将为精神分裂症患者获得理想治疗转归带来新的希望。
参考文献:
1. Deeks, E.D. and G.M. Keating, Blonanserin: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs, ): p. 65-84.
2. Micheli, F. and C. Heidbreder, Selective dopamine D3 receptor antagonists: a review . Recent Pat CNS Drug Discov, ): p. 271-88.
3. Millan, M.J., et al., The dopamine D3 receptor antagonist, S33138, counters cognitive impairment in a range of rodent and primate procedures. Int J Neuropsychopharmacol, ): p. 1035-51.
4. Watson, D.J., et al., Selective blockade of dopamine D3 receptors enhances while D2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: a key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology, ): p. 770-86.
5. 野田幸裕, Lonasen&治疗精神分裂症的药理作用机制.
6. Tenjin, T., et al., Profile of blonanserin for the treatment of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat, 2013. 9: p. 587-94.
7. Kishi, T., et al., Blonanserin for schizophrenia: systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, controlled trials. J Psychiatr Res, ): p. 149-54.
8. Hori, H., et al., Effect of blonanserin on cognitive and social function in acute phase Japanese schizophrenia compared with risperidone. Neuropsychiatr Dis Treat, 2014. 10: p. 527-33.
9. Miyake N, M.S., Takeuchi A, et al., Effect of new generation antipsychotic blonanserin on cognitive impairment in schizophrenia: a randomized double-blind comparison with risperidone. Jpn J Clin Psychopharmacol. ):315-326., 2008.
10. Tenjin, T., et al., Effect of blonanserin on cognitive function in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia. Hum Psychopharmacol, ): p. 90-100.
11. Li, H., et al., Comparative study of the efficacy and safety between blonanserin and risperidone for the treatment of schizophrenia in Chinese patients: A double-blind, parallel-group multicenter randomized trial. J Psychiatr Res, 2015. 69: p. 102-9.
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成立的人寿保险公司、健康保险公司、养老保险公司,经中国保监会批准,可以经营健康保险业务。前款规定以外的保险公司,经中国保监会批准,可以经营短期健康保险业务。
BMS纳武单抗新适应症获EMA批准/成大生物流感疫苗获批临床/康德乐与上海医药签署出售中国业务最终协议/拜耳与Loxo推进精准抗癌药上市
据报道,全球罕见病种类就已超过7000种,80%属于基因缺陷疾病,患者约3.5亿,中国就有超过3千万患者。罕见病也是当今医学研究的重大瓶颈问题。
2017年医药经济运行特征为:医药工业销售收入及利润增幅回升,医药商业增幅下滑,三大终端均增长乏力。
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现在联盟里的控卫谁还有独一无二的冷血气质?或许很难再找到,朴实无华的球风,加上卓越的领导力以及最著名的大心脏
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