实拍北京的跑酷团队 逆境中求生存_跑酷视频在线观看 - 糖豆网
实拍北京的跑酷团队 逆境中求生存
大家都在看
已经有次观看
分享给站外好友
播放器地址
上传于1年前
实拍北京的跑酷团队 逆境中求生存 观看视频 :关注今日：75 | 主题：370369
微信扫一扫
扫一扫，下载丁香园 App
即送15丁当
【求助】关于工艺放大
页码直达：
这个帖子发布于2年零135天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
口服固体制剂三批工艺验证批，是验证目标值，还是可以做不同的参数考察？商业批还需要验证吗？从实验室到车间放大有没有相应的指导原则呢?
不知道邀请谁？试试他们
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
收起全部有料回复
确实比较混乱 个人觉得这可能是目前实验室与生产脱节 很多“高大上”的研发人员不重视生产环节 闭门造车想当然造成的 法定解释我不知道哪里有 我把我理解和学习到的和楼主说一下我个人理解 中试规模批 其本质仍然是小试 只是规模较大 其目的是在摸索处方工艺之外 观察不同的设....我也来说说我的理解和我们的做法：首先，制剂开发大概经历这几个必经阶段：实验室小试开发（偏重配方）→中试放大（工艺开发阶段）→工艺验证。这是在得到生产批准前必然需要完成的阶段。但是实际上，我们在开发过程中往往需要做更多的批次来使我们整个开发过程更加完整与科学，所以各种叫法的批次就产生了。在小试得到理想配方后，就有小试放大批来确认配方的可放大性和初步确认工艺的可行性。小试放大后，就要进行中试放大研究，中试放大实际上是采用与目标商业批生产（主要是设备原理）相似的条件进行对生产工艺的研究，因此在中试放大时，可以实施若干批来调整和确认一些参数。从科学性来将，如果配方不得不进行显著调整（所谓的显著调整个人经验是拿变更指导原则中的允许变更范围来确证），则需要从新进行小试确认。中试放大得到满意结果后，下一步目标是工艺验证，但是有时候可能会碰到走到这一步了，才发现我的目标商业批生产批量远远超过中试规模，这个时候需要继续进行放大研究。在得到满意结果后，这时候需要进入到商业批生产车间进行工艺验证了，通常这里为了确保验证的顺利进行，可能需要进行一些批次的生产，我们通常叫做工艺确认批，工艺确认批批量通常可以设定为生产设备的最低装载量进行研究，可能与工艺验证批批量一致，也可能比工艺验证批批量小，无所谓，大于等于最低装载量即可。如果顺利，工艺确认批一批即可。下一步就是工艺验证，工艺验证在传统意义上是与商业批生产完全一样的条件进行工艺参数的确证，因此与所谓的商业批生产规模是完全一样的；或者是对设备装载量进行线性验证，比如说总混工序，可以做低装载，中装载，高装载的验证，如果均通过，则可以进行任意装载量的生产。然后就是持续验证阶段，即已经得到批准后，需要定期进行工艺验证，或者在发生变更时（批量变化到未验证的范围，或者更换生产设备）需要重新进行工艺验证。一时兴起，乱写了这么多，请诸位网友批评指正。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
好既然大家对这个话题如此感兴趣，我觉得我再不系统解释下对工艺验证的理解，就对不起该贴了。我尽量讨论覆盖前几贴各位网友回复中有争议内容。1.工艺验证实际上是一个很广泛的活动，包含工艺开发、工艺评估、工艺确认、系统验证、设备确认、工艺持续确认等等一系列的活动，这一点大家可以参考FDA和EMA相关指南，以及中国2010年版GMP实施指南对工艺验证的解释。而我们此贴讨论的实际上是工艺验证批，也就是工艺性能确认部分的内容。尽管如此，工艺验证批仍然需要考虑设备确认的先决条件。注意的是，我所将的的工艺验证绝对不是指的你的商业批的生产过程，更不代表你商业批的批记录设计。商业批的参数设计一定是在工艺验证的参数范围之内，不得超过工艺验证的参数范围。2.工艺验证中对于工艺参数究竟是一个范围还是一个定值？这个问题真的很有趣，各种说法也都有，但是我可以负责任的告诉大家，理想的工艺验证，所有参数基本都是需要验证一个范围，但是实际上如果我们要把所有的工艺参数作为一个验证范围来进行验证，是非常非常困难的事情，我们需要做非常非常多的批次来进行确认，但是是不是就不能做了呢？这点我们稍后再讨论。3.对于第2条中我所说的有的参数需要验证一个范围，而有的参数不需要，是为什么呢？怎么去评估哪些参数可以是一个设定值而暂时不需要去考虑验证一个范围呢？这里涉及到一个对设备确认和工艺验证之间的关系的理解，我的回答是，如果设备确认结果告诉我，我的设备在某种状态下，可以持续为一个定值（看起来是一个定值，实际上并非如此），那么我们暂时可以不去验证范围；如果由于实际人员操作或者实际设备运行状态不可能达到一个定值，我们需要去验证一个范围；对工艺中需要设计出一个操作空间的参数，我们任然需要验证一个范围；对采用新设备，而没有前期验证的时候，或者变化了装载量后（稍后解释），我们需要通过评估来确认是否需要验证一个范围；这点大家可能会对我所说的有疑惑或者是有怀疑，如何去评估呢？4.这里我可以举个简单的例子：回答我的时候说了一个总混的工艺，我就拿总混来说，总混时间，这个就是我上面所说的需要验证范围，总混，在不同形状，不同大小，甚至同一混合罐中装载量发生变化，混合性能可能会发生变化，究竟变化不变化或者变化有多大，我们不知道，这就需要对总混时间进行考察，我想请问大侠们，你从中试转移到生产车间后，你们如何确定混合时间？可能有人要说工艺优化，但是各位，在大生产车间做工艺优化，听起来并不明智，因此我认为两方面，第一，工艺风险评估，可以总既往经验和前期试验中得到一个评估，认为20分钟可以混合均匀，但是15分钟是否可以？10分钟是否可以？20分钟是否一定就能均匀？没人可以保证。第二，既然不知道，我们就要对混合时间进行验证。设定几个时间点，对几个时间点取样进行均匀度分析。混合通常有一个参数不需要验证，就是混合转速，因为通常有一种共识，就是固定混合转速，可以通过调整混合时间来确认我最终的混合参数，大家可能就要说我打脸了，你不是说参数都是一个范围吗？别忘了，我说过，工艺验证至少要考虑进去设备的验证，混合转速设定为10rpm，实际运行中会偏离到多少？10rpm±1？这个是设备确认的内容，设备确认告诉你，混合机完全可以运行在10rpm±1下，那么无需担心，在你的批记录中你的混合转速可以设定为10rpm，即使如此，如果你要申报FDA或者EMA，那么，请将你申报的工艺参数定义为10rpm±1，相信我，如果你设定为10rpm，你一定会出问题。对于混合，我的总结是，工艺验证时，通常是验证诸如10分钟、15分钟、20分钟、25分钟 10rpm，但是最终申报和的生产工艺中，你的参数可能是20分钟，10rpm±1。这里所说，不是QbD的验证方式，QbD如何验证，我们可以稍后讨论。4.说压片压力并不需要验证，我负责任的告诉你，你错了！原因在我前面的回复贴中我已经解释的非常清楚，你的实际压片过程中，压力不可能是一个定值！但是前面也说过，有些参数可以通过设备确认来进行评估，就像10rpm±1，不过关于压力波动，设备确认永远没办法告诉你你在进行某个品种的压片时，究竟会波动多少。因为压力波动，取决与很多很多因素，比如，物料均匀度-你无法保证物料完全均匀；物料流动性-这个决定了你填充时的填料差异，进而导致你压力会波动；料位-不同料位对于饲粉器的压力不一样，导致填料行为发生波动；批与批之间的差异-你或许永远无法保证你批与批之间是等同的，你只能保证批与批之间是等效的；压片冲模本身设计偏差-你似乎也永远无法保证你每一个冲头的长度是一样的；等等等等因素，那么究竟会偏离多少？你是很难通过一些想象来确认的，也很难通过少数几批的所谓“设定某个参数值来进行统计学分析”来确认的（或许在很多很多很多批次之后，统计学会给你提供点证明）。那么究竟如何证明我的压力即使波动了，也不会对我的产品质量发生影响呢？非常非常简单的一个证明手段战友们啊你们居然不同意，那就是你把你的范围拉得更广，你不是目标硬度40-70N吗（请注意，要获得这个范围你的前期研究一定要超过范围，比如20-90N，战友们，一定不要把你实际操作的参数范围或者你的内控质量标准设计到你研究的边缘，至于为什么，我想大家不希望偶尔发生超出你规定的参数范围边界或者内控质量标准范围而自己不得不毁掉这一批物料或者产品吧）？好，我根据这个硬度范围来设计我的压力范围，我验证我高压力和低压力，来得到我的高硬度和低硬度，并且我的高硬度和低硬度在超出40-70N的范围内（接前面说明，不能超过20-90N，因此你在工艺验证时可以设计为25-85N）都可以符合溶出行为，那么，我以后再我验证的这个范围内操作能有什么问题呢请问大家？这个高中低压力的验证非常简单，战友们似乎都不愿意去做；或许从产品质量标准出发，你可以理解成高中低硬度的验证，不同出发点，会得到相同的结论。5.对于第2条和低3条中稍后讨论的内容的解释：实际上是一个现代化的验证理念，QbD中设计空间的验证，可以通过一种手段——工艺持续验证。大家知道QbD注重的是一个设计空间和线内（In-line，而不是传统所说的on-line）监测方法的验证，这里只讨论设计空间：设计空间中存在着很多很多的交互因素，什么叫交互因素呢？与传统的验证方式有什么不同呢？还拿总混来说事，我之前说了，转速可以通过设定一个设定值，来验证混合时间，但是我更改转速了是不是就不行了呢？我更改转速后我的混合时间又需不需要进行调整呢？第一个问题，什么是交互因素，交互因素可以理解为两个或多个因素共同对一个结果产生影响，比如10rpm我需要混合至少15分钟，那么8rpm呢？可能就是20分钟，15rpm呢？可能就只需要5分钟，这个就是交互作用，大家也都知道；第二个问题，与传统验证有什么不同？我的回答是，没什么不同，只需要做更多的批次来证明，更多的批次，哈哈，听着都头大了是吗，不用头大，这里的更多批次，可以分次进行，可以在工艺持续改进计划中进行，为了加快上市，你可以不需要去证明这么多的交互作用，这些验证可以慢慢来做。设计空间也可以慢慢来完善其验证。6.关于之前回复贴中线性验证讨论。关于批量什么叫线性验证？呵呵，我还是需要拿总混来说事，总混罐有效装载体积大家知道有一般为体积的30-70%或者更大点20-80%，那么，如果我验证了低装载量，中装载量和高装载量之后，我今后的装载体积就可以为从低到高任意装载体积，这里涉及到一个批量的问题，本人没有接受过CFDA的检查，也对CFDA对于批量的定义不甚了解，至少FDA和EMA是承认这一点的。需要几批？通常需要每个装载各3批，但是跟我低5条说的一样，可以先做一个批量，然后在今后慢慢验证。7.还有一个关于批量的，就是评估工艺参数的批量相关性。什么参数与批量相关，什么参数与批量不相关？总混就与批量相关，因为会改变装载量，制粒就与批量相关，因为也会改变装载量，干燥与批量相关，因为会改变总体含水量；但是压片和包装，与批量不相关，压片只与料位相关，料位不同，则压片机运行情况会不同，但是单纯的压片时间不同，并不会改变压片机的压片行为，当然前提是你的压片机的设备确认中关于压片强度和压片时间的PQ已经超过你的产品压片范围，也就是说，如果我的压片机在高于我产品压片强度和压片运行时间的范围，完成了PQ，那么我在保证我的物料不低于我的料位下限的情况下，可以随意设置批量（但是不能超过高料位，比如你更换一个更高的料斗，则需要从新进行料位挑战，这种情况基本不会发生，因为你再多的物料，最多也是分别加入料斗，达到料斗最高料位即可）。不知不觉觉得自己说得太多了，但细细回想似乎也没说多少事情，很多事情也并非解释非常详细，各位战友也很难认真看完。总之，没想到这个话题会引起我这么大的兴趣。补充一点：关于验证目的，当然是保证能连续生产出质量均一产品，但是，对于企业来讲，你的验证报告，实实在在的是为你今后的工艺参数的设定以及有可能发生的偏差讨论，提供一个文件性证明。希望战友多多讨论，我也很乐意接受科学的观点。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这些名称有法定解释吗？感觉不同厂家叫法很混乱 确实比较混乱 个人觉得这可能是目前实验室与生产脱节 很多“高大上”的研发人员不重视生产环节 闭门造车想当然造成的 法定解释我不知道哪里有 我把我理解和学习到的和楼主说一下我个人理解 中试规模批 其本质仍然是小试 只是规模较大 其目的是在摸索处方工艺之外 观察不同的设备 环境对工艺造成的影响 在这里仍然可以改进 甚至进行较大的调整 这些设备 环境 应该尽可能在原理上贴近或者干脆就在大生产的环境中进行 这可能会进行很多批 对我来说 一般会进行1+3 甚至3+3的批次来尽可能的掌握数据中试批 应该有了确定的参数范围 不可能说20℃就一定是20℃ 他应该是个范围 比如20±2℃ 这个参数范围的确定 靠的是你前期调研 小试 中试规模批所获得的数据进行分析整合得出的 他应该在工艺上具有指导意义 质量上具有保证性 实际中可操作性（尤其注意这点 别闹出定15L体积用容量瓶的笑话）生产批 这个很好理解了 我觉得就是在符合GMP条件（有时不一定有证书）严格遵照GMP和草拟的工艺规程 在参数范围内 做出的批次 他的质量应该符合要求 批间差异 批内差异应该在合理范围内至于验证批 有的单位把她与生产批同时进行 就是把生产批作为验证批 如果对工艺很有信心 这样做在目前应该可以的 验证的目的首先搞清 你得有一套完整的 较为确定的工艺之后 才能谈到验证 大白话说 就是看咱们的工艺是不是够稳定 够优秀 连工艺和参数都不确定的话 谈什么验证呢？说到这里 楼主的问题 我个人觉得 验证批的工艺处方 产品质量指标 应该都落在你制定的范围 注意是范围内 那应该是可以的 反之则谈不到验证 或者说验证失败入行3年。。写了很多。。求战友斧正
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
fulamenge edited on
首先把中试规模批，中试批，生产批，验证批的概念搞清楚。剩下的问题迎刃而解。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
fulamenge 首先把中试规模批，中试批，生产批，验证批的概念搞清楚。剩下的问题迎刃而解。 这些名称有法定解释吗？感觉不同厂家叫法很混乱
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这些名称有法定解释吗？感觉不同厂家叫法很混乱 确实比较混乱 个人觉得这可能是目前实验室与生产脱节 很多“高大上”的研发人员不重视生产环节 闭门造车想当然造成的 法定解释我不知道哪里有 我把我理解和学习到的和楼主说一下我个人理解 中试规模批 其本质仍然是小试 只是规模较大 其目的是在摸索处方工艺之外 观察不同的设备 环境对工艺造成的影响 在这里仍然可以改进 甚至进行较大的调整 这些设备 环境 应该尽可能在原理上贴近或者干脆就在大生产的环境中进行 这可能会进行很多批 对我来说 一般会进行1+3 甚至3+3的批次来尽可能的掌握数据中试批 应该有了确定的参数范围 不可能说20℃就一定是20℃ 他应该是个范围 比如20±2℃ 这个参数范围的确定 靠的是你前期调研 小试 中试规模批所获得的数据进行分析整合得出的 他应该在工艺上具有指导意义 质量上具有保证性 实际中可操作性（尤其注意这点 别闹出定15L体积用容量瓶的笑话）生产批 这个很好理解了 我觉得就是在符合GMP条件（有时不一定有证书）严格遵照GMP和草拟的工艺规程 在参数范围内 做出的批次 他的质量应该符合要求 批间差异 批内差异应该在合理范围内至于验证批 有的单位把她与生产批同时进行 就是把生产批作为验证批 如果对工艺很有信心 这样做在目前应该可以的 验证的目的首先搞清 你得有一套完整的 较为确定的工艺之后 才能谈到验证 大白话说 就是看咱们的工艺是不是够稳定 够优秀 连工艺和参数都不确定的话 谈什么验证呢？说到这里 楼主的问题 我个人觉得 验证批的工艺处方 产品质量指标 应该都落在你制定的范围 注意是范围内 那应该是可以的 反之则谈不到验证 或者说验证失败入行3年。。写了很多。。求战友斧正
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
fulamenge edited on
确实比较混乱 个人觉得这可能是目前实验室与生产脱节 很多“高大上”的研发人员不重视生产环节 闭门造车想当然造成的 法定解释我不知道哪里有 我把我理解和学习到的和楼主说一下我个人理解 中试规模批 其本质仍然是小试 只是规模较大 其目的是在摸索处方工艺之外 观察不同的设备 环境对工艺造成的影响 在这里仍然可以改进 甚至进行较大的调整 这些设备 环境 应该尽可能在原理上贴近或者干脆就在大生产的环境中进行 这可能会进行很多批 对我来说 一般会进行1+3 甚至3+3的批次来尽可能的掌握数据中试批 应该有了确定的参数范围 不可能说20℃就一定是20℃ 他应该是个范围 比如20±2℃ 这个参数范围的确定 靠的是你前期调研 小试 中试规模批所获得的数据进行分析整合得出的 他应该在工艺上具有指导意义 质量上具有保证性 实际中可操作性（尤其注意这点 别闹出定15L体积用容量瓶的笑话）生产批 这个很好理解了 我觉得就是在符合GMP条件（有时不一定有证书）严格遵照GMP和草拟的工艺规程 在参数范围内 做出的批次 他的质量应该符合要求 批间差异 批内差异应该在合理范围内至于验证批 有的单位把她与生产批同时进行 就是把生产批作为验证批 如果对工艺很有信心 这样做在目前应该可以的 验证的目的首先搞清 你得有一套完整的 较为确定的工艺之后 才能谈到验证 大白话说 就是看咱们的工艺是不是够稳定 够优秀 连工艺和参数都不确定的话 谈什么验证呢？说到这里 楼主的问题 我个人觉得 验证批的工艺处方 产品质量指标 应该都落在你制定的范围 注意是范围内 那应该是可以的 反之则谈不到验证 或者说验证失败入行3年。。写了很多。。求战友斧正似乎明白了些~这里的中试批是不是在车间设备上做的，这个与生产批批量相比有没有规定要求我们这边流程是：小试批、实验室放大批、车间放大批、车间中试批、验证批还有些是：小试批、放大批、中试批、验证批、注册批同一个名词指的不是同一规模批次，不知道审评老师会不会看乱
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
确实比较混乱 个人觉得这可能是目前实验室与生产脱节 很多“高大上”的研发人员不重视生产环节 闭门造车想当然造成的 法定解释我不知道哪里有 我把我理解和学习到的和楼主说一下我个人理解 中试规模批 其本质仍然是小试 只是规模较大 其目的是在摸索处方工艺之外 观察不同的设....我也来说说我的理解和我们的做法：首先，制剂开发大概经历这几个必经阶段：实验室小试开发（偏重配方）→中试放大（工艺开发阶段）→工艺验证。这是在得到生产批准前必然需要完成的阶段。但是实际上，我们在开发过程中往往需要做更多的批次来使我们整个开发过程更加完整与科学，所以各种叫法的批次就产生了。在小试得到理想配方后，就有小试放大批来确认配方的可放大性和初步确认工艺的可行性。小试放大后，就要进行中试放大研究，中试放大实际上是采用与目标商业批生产（主要是设备原理）相似的条件进行对生产工艺的研究，因此在中试放大时，可以实施若干批来调整和确认一些参数。从科学性来将，如果配方不得不进行显著调整（所谓的显著调整个人经验是拿变更指导原则中的允许变更范围来确证），则需要从新进行小试确认。中试放大得到满意结果后，下一步目标是工艺验证，但是有时候可能会碰到走到这一步了，才发现我的目标商业批生产批量远远超过中试规模，这个时候需要继续进行放大研究。在得到满意结果后，这时候需要进入到商业批生产车间进行工艺验证了，通常这里为了确保验证的顺利进行，可能需要进行一些批次的生产，我们通常叫做工艺确认批，工艺确认批批量通常可以设定为生产设备的最低装载量进行研究，可能与工艺验证批批量一致，也可能比工艺验证批批量小，无所谓，大于等于最低装载量即可。如果顺利，工艺确认批一批即可。下一步就是工艺验证，工艺验证在传统意义上是与商业批生产完全一样的条件进行工艺参数的确证，因此与所谓的商业批生产规模是完全一样的；或者是对设备装载量进行线性验证，比如说总混工序，可以做低装载，中装载，高装载的验证，如果均通过，则可以进行任意装载量的生产。然后就是持续验证阶段，即已经得到批准后，需要定期进行工艺验证，或者在发生变更时（批量变化到未验证的范围，或者更换生产设备）需要重新进行工艺验证。一时兴起，乱写了这么多，请诸位网友批评指正。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
曲美 口服固体制剂三批工艺验证批，是验证目标值，还是可以做不同的参数考察？商业批还需要验证吗？从实验室到车间放大有没有相应的指导原则呢? 写完发现没有对你第一个问题进行解答，工艺验证批验证的是一个范围，这个验证出来的范围通常是大于等于你商业生产批所执行的范围，举个例子，对于压片的验证，你需要验证的内容之一是进行高中低三种硬度的工艺参数验证，注意是工艺参数（这里多说一句，你在工艺验证之前，就应该知道你片子的硬度范围是多少才能达到你的溶出崩解厚度硬度等要求，因此这个范围是你的可接受标准，不是你工艺验证的目的，工艺验证是在验证你在你验证的工艺参数范围内，可以达到你预设的质量标准）。比如你验证出来的范围是5KN-10KN的压力可以达到你的目标产品质量属性，那么这个5KN-10KN就是你允许在大生产中操作的参数范围。但是，在商业生产中，你不可能设定你的参数范围刚刚好是你验证的范围，因为那样你可能会不小心超出你的验证范围，所以商业批生产时，你设定的压力范围就可能是6KN-9KN。千万不要设定为与验证范围完全一样的参数范围。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
xllife 我也来说说我的理解和我们的做法：首先，制剂开发大概经历这几个必经阶段：实验室小试开发（偏重配方）→中试放大（工艺开发阶段）→工艺验证。这是在得到生产批准前必然需要完成的阶段。但是实际上，我们在开发过程中往往需要做更多的批次来使我们整个开发过程更加完整与科学，所以各种叫法的批次就产生了。在小试得到理想配方后，就有小试放大批来确认配方的可放大性和初步确认工艺的可行性。小试放大后，就要进行中试放大研究，中试放大实际上是采用与目标商业批生产（主要是设备原理）相似的条件进行对生产工艺的研究，因此在中试放大时，可以实施若干批来调整和确认一些参数。从科学性来将，如果配方不得不进行显著调整（所谓的显著调整个人经验是拿变更指导原则中的允许变更范围来确证），则需要从新进行小试确认。中试放大得到满意结果后，下一步目标是工艺验证，但是有时候可能会碰到走到这一步了，才发现我的目标商业批生产批量远远超过中试规模，这个时候需要继续进行放大研究。在得到满意结果后，这时候需要进入到商业批生产车间进行工艺验证了，通常这里为了确保验证的顺利进行，可能需要进行一些批次的生产，我们通常叫做工艺确认批，工艺确认批批量通常可以设定为生产设备的最低装载量进行研究，可能与工艺验证批批量一致，也可能比工艺验证批批量小，无所谓，大于等于最低装载量即可。如果顺利，工艺确认批一批即可。下一步就是工艺验证，工艺验证在传统意义上是与商业批生产完全一样的条件进行工艺参数的确证，因此与所谓的商业批生产规模是完全一样的；或者是对设备装载量进行线性验证，比如说总混工序，可以做低装载，中装载，高装载的验证，如果均通过，则可以进行任意装载量的生产。然后就是持续验证阶段，即已经得到批准后，需要定期进行工艺验证，或者在发生变更时（批量变化到未验证的范围，或者更换生产设备）需要重新进行工艺验证。一时兴起，乱写了这么多，请诸位网友批评指正。写的挺好的，思路清晰！但是要报一个新产品，像你这样说的得做多少批啊？你们老板挺慷慨的，不在乎钱！
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这些名称有法定解释吗？感觉不同厂家叫法很混乱请楼主查看2014CDE研讨班Q1的课件，里面CDE老师对中试批，验证批等等有详细描述和要求。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这些名称有法定解释吗？感觉不同厂家叫法很混乱 这是其中培训的PPT，在PPT中页码198页，有描述，楼主仔细阅读揣摩。
(7429.63k)
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这是其中培训的PPT，在PPT中页码198页，有描述，楼主仔细阅读揣摩。谢谢，很有帮助啊~
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
貌似大家讲的工艺验证批时，工艺参数还是范围，这个不太好理解，比如压片压力这种设备预设参数（还有总混转速、转数等），我感觉，可接受范围是在小试结束后就应该已经通过实验数据确定的，挑战性实验也应该在工艺验证之前就完成了，到了工艺验证3批的时候，三批的参数应该是一致的，比如压片机压力设为10KN，那工艺验证3批都应设为10KN，而不能使一批8，一批10，一批12。如果想在工艺规程的描述中或资料中的工艺部分描述成8-12，给自己留有余地，实际上只会使生产工人更加混乱，因为压片机在压片前就要先输入确定的数字而不是范围。有时，不是设备预设参数，比如调节pH值，这种的确可在工艺规程写成一个范围，工人操作时，只要调节到你设定的范围内即可定容了，但这个范围的合理性（边界挑战性实验），也应该是在工艺验证前就已经通过实验室研究确定了的。 换言之，工艺验证3批的参数都应该是确定值，而不是范围，象调节pH这种除外啊，三批的参数应完全一致。如果想表达在某个范围内都可以的话，应该是在工艺验证前制备多批批量不亚于工艺验证批的研究批样品，这些研究批的参数随便你怎么设（什么粘合剂用量，制粒时间，干燥后水分，总混时间，压片速度压力啊，都可以研究），可以是你拟定的某个范围的上下限。但如果只做了一次的话，能否支持合格范围值，还需要考虑。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
renguangzhi edited on
renguangzhi 貌似大家讲的工艺验证批时，工艺参数还是范围，这个不太好理解，比如压片压力这种设备预设参数（还有总混转速、转数等），我感觉，可接受范围是在小试结束后就应该已经通过实验数据确定的，挑战性实验也应该在工艺验证之前就完成了，到了工艺验证3批的时候，三批的参数应该是一致的，比如压片机压力设为10KN，那工艺验证3批都应设为10KN，而不能使一批8，一批10，一批12。如果想在工艺规程的描述中或资料中的工艺部分描述成8-12，给自己留有余地，实际上只会使生产工人更加混乱，因为压片机在压片前就要先输入确定的数字而不是范围。有时，不是设备预设参数，比如调节pH值，这种的确可在工艺规程写成一个范围，工人操作时，只要调节到你设定的范围内即可定容了，但这个范围的合理性（边界挑战性实验），也应该是在工艺验证前就已经通过实验室研究确定了的。 换言之，工艺验证3批的参数都应该是确定值，而不是范围，象调节pH这种除外啊，三批的参数应完全一致。如果想表达在某个范围内都可以的话，应该是在工艺验证前制备多批批量不亚于工艺验证批的研究批样品，这些研究批的参数随便你怎么设（什么粘合剂用量，制粒时间，干燥后水分，总混时间，压片速度压力啊，都可以研究），可以是你拟定的某个范围的上下限。但如果只做了一次的话，能否支持合格范围值，还需要考虑。 科学合理性不是凭个人感觉，你以上的说法是严重错误的，对工艺验证还需要加强学习和理解。在没有经过系统性的学习和理解之前，谨慎发言。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
黄永善 写的挺好的，思路清晰！但是要报一个新产品，像你这样说的得做多少批啊？你们老板挺慷慨的，不在乎钱！请赐教你们的做法，看看你们做多少批。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
renguangzhi 貌似大家讲的工艺验证批时，工艺参数还是范围，这个不太好理解，比如压片压力这种设备预设参数（还有总混转速、转数等），我感觉，可接受范围是在小试结束后就应该已经通过实验数据确定的，挑战性实验也应该在工艺验证之前就完成了，到了工艺验证3批的时候，三批的参数应该是一致的，比如压片机压力设为10KN，那工艺验证3批都应设为10KN，而不能使一批8，一批10，一批12。如果想在工艺规程的描述中或资料中的工艺部分描述成8-12，给自己留有余地，实际上只会使生产工人更加混乱，因为压片机在压片前就要先输入确定的数字而不是范围。有时，不是设备预设参数，比如调节pH值，这种的确可在工艺规程写成一个范围，工人操作时，只要调节到你设定的范围内即可定容了，但这个范围的合理性（边界挑战性实验），也应该是在工艺验证前就已经通过实验室研究确定了的。 换言之，工艺验证3批的参数都应该是确定值，而不是范围，象调节pH这种除外啊，三批的参数应完全一致。如果想表达在某个范围内都可以的话，应该是在工艺验证前制备多批批量不亚于工艺验证批的研究批样品，这些研究批的参数随便你怎么设（什么粘合剂用量，制粒时间，干燥后水分，总混时间，压片速度压力啊，都可以研究），可以是你拟定的某个范围的上下限。但如果只做了一次的话，能否支持合格范围值，还需要考虑。补充下，这位战友，本人没有恶意，只是通常嘴比较直，简单解释下我对你否认的原因吧。第一：小试结束后，你最多只能确认你的产品或者中间产品的部分质量属性的范围，比如，40N-80N的硬度范围，你的片子可以保证具有合格的脆碎度和溶出行为，这个质量属性你可以延伸至产品的整个生命周期，但是你唯一无法传递下去的是你的压片参数，不同规模压片机之间、不同原理压片机之间，要找出参数传递规律是很困难的事情。第二：对压片车间生产工艺的不理解。我不能揣测你是做什么的，也不敢推断你是否对其他生产工艺也不理解，单就你举出的这个例子，设定压力为10KN来讲，不讨论范围不范围了，就本人见过的号称世界最先进的几种压片机，未有一台压片机可以一直运行在你设定的参数值下面，这是其一；其二，不同批次原辅料、不同批次混合粉末、甚至同批次的混粉的不同部分（比如压片前中后时间段的物料）、再甚至你考虑成完完全全一样的粉末的情况下，还有压片机对不同料位的不同填料行为....总之，很多很多不可能避免的变化因素，导致你的压片参数不会是一个定值。你有时候不得不调整某些参数来达到你的产品质量的设定值，虽然有时候这种调整并不十分必要，但是你总是希望你的产品与产品之间要尽量相同，这个可能说起来很模糊，实际去一线锻炼锻炼或者有些帮助。第三：对工艺验证的不理解。为什么要做工艺验证？不去说那么多高大上的理念，就为了企业自己来说，工艺验证说白了点就是为你今后生产的实际操作中的一写可接受的变化提供文件性支持，你说设定10KN，好我问你，如果你压片机在运行过程中压到9KN了你怎么办？好吧，你可能会说你说的设定值，不是实际值，如果你说出这样的话，那么你就应该思考下如何去解释你的实际值的范围，为什么你设定10KN实际压到9KN是没问题的？很好解释，如果你工艺验证时验证了8KN-12KN压出来的片都符合质量标准，你就不用解释了，所以，工艺验证做一个定值还是做一个范围，这位战友需要认真思考了。没有恶意，互相促进才是来丁香园的意义。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
多谢赐教。的确没在生产一线待过。我想表达的是，对于预设参数的设备，三批工艺验证时，还能设成不一样的吗？压片机比较复杂，就说总混吧，三批转速和时间还能不一样吗？如果说研究者很充分的了解到了在某个转速范围和时间内都是可接受的，那也是在工艺验证三批之前就已经通过生产规模的研究实验确定了的，工艺验证3批时，只是对在这个可接受范围内优选的固定的参数进行连续三批验证，而不能用工艺验证3批的数据来支持自己8rpm也行，10rpm也行。没有系统学习过GMP文件，不知道GMP对工艺验证的具体要求是那样的。希望可以通过这个帖子学到更多东西。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
试着讨论回答一下：第一：小试结束后，你最多只能确认你的产品或者中间产品的部分质量属性的范围，比如，40N-80N的硬度范围，你的片子可以保证具有合格的脆碎度和溶出行为，这个质量属性你可以延伸至产品的整个生命周期，但是你唯一无法传递下去的是你的压片参数，不同规模压片机之间、不同原理压片机之间，要找出参数传递规律是很困难的事情。
实验室只能告知生产压片的目标，如何设定压片机各项参数使颗粒压倒这个合格硬度，是设备操作员的特长，就算是院士也没有一线工人有发言权，除了设备厂家工程师以外啊。就这点，大家没有争议。第二：对压片车间生产工艺的不理解。我不能揣测你是做什么的，也不敢推断你是否对其他生产工艺也不理解，单就你举出的这个例子，设定压力为10KN来讲，不讨论范围不范围了，就本人见过的号称世界最先进的几种压片机，未有一台压片机可以一直运行在你设定的参数值下面，这是其一；其二，不同批次原辅料、不同批次混合粉末、甚至同批次的混粉的不同部分（比如压片前中后时间段的物料）、再甚至你考虑成完完全全一样的粉末的情况下，还有压片机对不同料位的不同填料行为....总之，很多很多不可能避免的变化因素，导致你的压片参数不会是一个定值。你有时候不得不调整某些参数来达到你的产品质量的设定值，虽然有时候这种调整并不十分必要，但是你总是希望你的产品与产品之间要尽量相同，这个可能说起来很模糊，实际去一线锻炼锻炼或者有些帮助。
例子中讲的设定10，压出9来的话，我理解是压片机没有调整的情况下，压出的片子硬度不稳定，高高低低，是这个意思吧。如果对生产规模来说，出现这种事情，我觉得不是设备不可靠出问题了，就是颗粒质量不稳定，与我所说的工艺验证3批预设参数应一致不是一回事。当然，压片过程中的调整是正常生产操作，该调整当然要调整，批记录里如实记录，最终总结时可以写某批压片参数实际多少到多少，但这只有做过才知道，而不是还没开机呢，就告诉压片工人压片机的参数是什么范围，就算最终形成工艺规程，这个工艺参数也应该是一个数值，而不是范围。第三：对工艺验证的不理解。为什么要做工艺验证？不去说那么多高大上的理念，就为了企业自己来说，工艺验证说白了点就是为你今后生产的实际操作中的一写可接受的变化提供文件性支持，你说设定10KN，好我问你，如果你压片机在运行过程中压到9KN了你怎么办？好吧，你可能会说你说的设定值，不是实际值，如果你说出这样的话，那么你就应该思考下如何去解释你的实际值的范围，为什么你设定10KN实际压到9KN是没问题的？很好解释，如果你工艺验证时验证了8KN-12KN压出来的片都符合质量标准，你就不用解释了，所以，工艺验证做一个定值还是做一个范围，这位战友需要认真思考了。
申报时工艺验证3批的目的我理解不是“为你今后生产的实际操作中的一些可接受的变化提供文件性支持”，而应该是证明本品现定生产工艺选定的参数能够连续稳定的生产出合格产品。如果是为可接受范围提供支持，我理解应该是使用边界限值再做工艺验证3批。是挺费钱的哈。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
xllife 补充下，这位战友，本人没有恶意，只是通常嘴比较直，简单解释下我对你否认的原因吧。第一：小试结束后，你最多只能确认你的产品或者中间产品的部分质量属性的范围，比如，40N-80N的硬度范围，你的片子可以保证具有合格的脆碎度和溶出行为，这个质量属性你可以延伸至产品的整个生命周期，但是你唯一无法传递下去的是你的压片参数，不同规模压片机之间、不同原理压片机之间，要找出参数传递规律是很困难的事情。第二：对压片车间生产工艺的不理解。我不能揣测你是做什么的，也不敢推断你是否对其他生产工艺也不理解，单就你举出的这个例子，设定压力为10KN来讲，不讨论范围不范围了，就本人见过的号称世界最先进的几种压片机，未有一台压片机可以一直运行在你设定的参数值下面，这是其一；其二，不同批次原辅料、不同批次混合粉末、甚至同批次的混粉的不同部分（比如压片前中后时间段的物料）、再甚至你考虑成完完全全一样的粉末的情况下，还有压片机对不同料位的不同填料行为....总之，很多很多不可能避免的变化因素，导致你的压片参数不会是一个定值。你有时候不得不调整某些参数来达到你的产品质量的设定值，虽然有时候这种调整并不十分必要，但是你总是希望你的产品与产品之间要尽量相同，这个可能说起来很模糊，实际去一线锻炼锻炼或者有些帮助。第三：对工艺验证的不理解。为什么要做工艺验证？不去说那么多高大上的理念，就为了企业自己来说，工艺验证说白了点就是为你今后生产的实际操作中的一写可接受的变化提供文件性支持，你说设定10KN，好我问你，如果你压片机在运行过程中压到9KN了你怎么办？好吧，你可能会说你说的设定值，不是实际值，如果你说出这样的话，那么你就应该思考下如何去解释你的实际值的范围，为什么你设定10KN实际压到9KN是没问题的？很好解释，如果你工艺验证时验证了8KN-12KN压出来的片都符合质量标准，你就不用解释了，所以，工艺验证做一个定值还是做一个范围，这位战友需要认真思考了。没有恶意，互相促进才是来丁香园的意义。很赞同能相互探讨分析相互促进的想法，个人理解不同认识不同，才会碰撞出火花。我个人理解是，无论国内外，工艺验证之前必然经过生产线上的工艺参数考察，然后形成工艺规程，按照工艺规程进行验证方案制定。我们所见过的工艺过程中工艺参数绝大部分都是一个目标值（可以理解为固定值），这样才能使操作的工艺员能够准确、重复生产；少部分的工艺参数可以是范围：如流化床制粒的物料温度、进风风量、蠕动泵喷液转速等，但也必须在很小的范围内，如温度范围10度以内。验证方案，要做的就是验证工艺规程中规定的工艺参数，因为方案来源是工艺规程；当然日常生产所作的工作是远远小于验证工作，主要体现在不同操作工序中的取样、检测项目上，毕竟正常生产是能少检测就少检测提高效率，验证就是保证按照工艺过程操作所制备的样品在每一道工序获得的中间体都能符合预期质量要求，使得正常生产中无需过多检测；因此才要求验证批次至少3批，且工艺参数需按照工艺过程进行。产品开发小试到中试到生产，工艺参数变，但产品的质量属性要一致，如片剂的溶出度、硬度是需要一致的。在片剂工艺验证中，我们通常考察不同范围的工艺参数只有--压片速度，比如8万、 10、12万片/h，虽然我们工艺规程设定的是10万/h，验证时的做法是8、12万/h分别压0.5h，然后以正常10万/h压结束，压片过程中按一定间隔取样检测。压片中压力并不作为参数进行设置，而是通过硬度来决定压力，只要达到预期的硬度范围（应当在小试时已摸清），产品的本质是要控制硬度，如控制压力则是舍本逐末。只做不同压片速度的验证，因接近终产品，后续操作对产品质量影响很小了；如是包衣片，也仅取正常压片速度下的进行包衣验证，而不是不同压片速度下的片均包衣验证。我们不妨思考一下，每一步工序操作都设定范围，那我们要做低、中、高的组合的话，验证批次就大到无法承受了。抛砖引玉，共同进步。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
lbk0060113 edited on
和战友讨论的很热烈。尤其验证批次首先说明我不是专业做制剂的。就我个人而言，我更倾向于的说法，验证工艺应该是确认的工艺参数，连续生产3批。说的范围更像是放大或者生产批次的工艺优化要做的事情（与合成工艺优化确认反应参数范围是一致的），来确认工艺参数的范围。验证3批的意义就像说的是为了“证明本品现定生产工艺选定的参数能够连续稳定的生产出合格产品”。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
好既然大家对这个话题如此感兴趣，我觉得我再不系统解释下对工艺验证的理解，就对不起该贴了。我尽量讨论覆盖前几贴各位网友回复中有争议内容。1.工艺验证实际上是一个很广泛的活动，包含工艺开发、工艺评估、工艺确认、系统验证、设备确认、工艺持续确认等等一系列的活动，这一点大家可以参考FDA和EMA相关指南，以及中国2010年版GMP实施指南对工艺验证的解释。而我们此贴讨论的实际上是工艺验证批，也就是工艺性能确认部分的内容。尽管如此，工艺验证批仍然需要考虑设备确认的先决条件。注意的是，我所将的的工艺验证绝对不是指的你的商业批的生产过程，更不代表你商业批的批记录设计。商业批的参数设计一定是在工艺验证的参数范围之内，不得超过工艺验证的参数范围。2.工艺验证中对于工艺参数究竟是一个范围还是一个定值？这个问题真的很有趣，各种说法也都有，但是我可以负责任的告诉大家，理想的工艺验证，所有参数基本都是需要验证一个范围，但是实际上如果我们要把所有的工艺参数作为一个验证范围来进行验证，是非常非常困难的事情，我们需要做非常非常多的批次来进行确认，但是是不是就不能做了呢？这点我们稍后再讨论。3.对于第2条中我所说的有的参数需要验证一个范围，而有的参数不需要，是为什么呢？怎么去评估哪些参数可以是一个设定值而暂时不需要去考虑验证一个范围呢？这里涉及到一个对设备确认和工艺验证之间的关系的理解，我的回答是，如果设备确认结果告诉我，我的设备在某种状态下，可以持续为一个定值（看起来是一个定值，实际上并非如此），那么我们暂时可以不去验证范围；如果由于实际人员操作或者实际设备运行状态不可能达到一个定值，我们需要去验证一个范围；对工艺中需要设计出一个操作空间的参数，我们任然需要验证一个范围；对采用新设备，而没有前期验证的时候，或者变化了装载量后（稍后解释），我们需要通过评估来确认是否需要验证一个范围；这点大家可能会对我所说的有疑惑或者是有怀疑，如何去评估呢？4.这里我可以举个简单的例子：回答我的时候说了一个总混的工艺，我就拿总混来说，总混时间，这个就是我上面所说的需要验证范围，总混，在不同形状，不同大小，甚至同一混合罐中装载量发生变化，混合性能可能会发生变化，究竟变化不变化或者变化有多大，我们不知道，这就需要对总混时间进行考察，我想请问大侠们，你从中试转移到生产车间后，你们如何确定混合时间？可能有人要说工艺优化，但是各位，在大生产车间做工艺优化，听起来并不明智，因此我认为两方面，第一，工艺风险评估，可以总既往经验和前期试验中得到一个评估，认为20分钟可以混合均匀，但是15分钟是否可以？10分钟是否可以？20分钟是否一定就能均匀？没人可以保证。第二，既然不知道，我们就要对混合时间进行验证。设定几个时间点，对几个时间点取样进行均匀度分析。混合通常有一个参数不需要验证，就是混合转速，因为通常有一种共识，就是固定混合转速，可以通过调整混合时间来确认我最终的混合参数，大家可能就要说我打脸了，你不是说参数都是一个范围吗？别忘了，我说过，工艺验证至少要考虑进去设备的验证，混合转速设定为10rpm，实际运行中会偏离到多少？10rpm±1？这个是设备确认的内容，设备确认告诉你，混合机完全可以运行在10rpm±1下，那么无需担心，在你的批记录中你的混合转速可以设定为10rpm，即使如此，如果你要申报FDA或者EMA，那么，请将你申报的工艺参数定义为10rpm±1，相信我，如果你设定为10rpm，你一定会出问题。对于混合，我的总结是，工艺验证时，通常是验证诸如10分钟、15分钟、20分钟、25分钟 10rpm，但是最终申报和的生产工艺中，你的参数可能是20分钟，10rpm±1。这里所说，不是QbD的验证方式，QbD如何验证，我们可以稍后讨论。4.说压片压力并不需要验证，我负责任的告诉你，你错了！原因在我前面的回复贴中我已经解释的非常清楚，你的实际压片过程中，压力不可能是一个定值！但是前面也说过，有些参数可以通过设备确认来进行评估，就像10rpm±1，不过关于压力波动，设备确认永远没办法告诉你你在进行某个品种的压片时，究竟会波动多少。因为压力波动，取决与很多很多因素，比如，物料均匀度-你无法保证物料完全均匀；物料流动性-这个决定了你填充时的填料差异，进而导致你压力会波动；料位-不同料位对于饲粉器的压力不一样，导致填料行为发生波动；批与批之间的差异-你或许永远无法保证你批与批之间是等同的，你只能保证批与批之间是等效的；压片冲模本身设计偏差-你似乎也永远无法保证你每一个冲头的长度是一样的；等等等等因素，那么究竟会偏离多少？你是很难通过一些想象来确认的，也很难通过少数几批的所谓“设定某个参数值来进行统计学分析”来确认的（或许在很多很多很多批次之后，统计学会给你提供点证明）。那么究竟如何证明我的压力即使波动了，也不会对我的产品质量发生影响呢？非常非常简单的一个证明手段战友们啊你们居然不同意，那就是你把你的范围拉得更广，你不是目标硬度40-70N吗（请注意，要获得这个范围你的前期研究一定要超过范围，比如20-90N，战友们，一定不要把你实际操作的参数范围或者你的内控质量标准设计到你研究的边缘，至于为什么，我想大家不希望偶尔发生超出你规定的参数范围边界或者内控质量标准范围而自己不得不毁掉这一批物料或者产品吧）？好，我根据这个硬度范围来设计我的压力范围，我验证我高压力和低压力，来得到我的高硬度和低硬度，并且我的高硬度和低硬度在超出40-70N的范围内（接前面说明，不能超过20-90N，因此你在工艺验证时可以设计为25-85N）都可以符合溶出行为，那么，我以后再我验证的这个范围内操作能有什么问题呢请问大家？这个高中低压力的验证非常简单，战友们似乎都不愿意去做；或许从产品质量标准出发，你可以理解成高中低硬度的验证，不同出发点，会得到相同的结论。5.对于第2条和低3条中稍后讨论的内容的解释：实际上是一个现代化的验证理念，QbD中设计空间的验证，可以通过一种手段——工艺持续验证。大家知道QbD注重的是一个设计空间和线内（In-line，而不是传统所说的on-line）监测方法的验证，这里只讨论设计空间：设计空间中存在着很多很多的交互因素，什么叫交互因素呢？与传统的验证方式有什么不同呢？还拿总混来说事，我之前说了，转速可以通过设定一个设定值，来验证混合时间，但是我更改转速了是不是就不行了呢？我更改转速后我的混合时间又需不需要进行调整呢？第一个问题，什么是交互因素，交互因素可以理解为两个或多个因素共同对一个结果产生影响，比如10rpm我需要混合至少15分钟，那么8rpm呢？可能就是20分钟，15rpm呢？可能就只需要5分钟，这个就是交互作用，大家也都知道；第二个问题，与传统验证有什么不同？我的回答是，没什么不同，只需要做更多的批次来证明，更多的批次，哈哈，听着都头大了是吗，不用头大，这里的更多批次，可以分次进行，可以在工艺持续改进计划中进行，为了加快上市，你可以不需要去证明这么多的交互作用，这些验证可以慢慢来做。设计空间也可以慢慢来完善其验证。6.关于之前回复贴中线性验证讨论。关于批量什么叫线性验证？呵呵，我还是需要拿总混来说事，总混罐有效装载体积大家知道有一般为体积的30-70%或者更大点20-80%，那么，如果我验证了低装载量，中装载量和高装载量之后，我今后的装载体积就可以为从低到高任意装载体积，这里涉及到一个批量的问题，本人没有接受过CFDA的检查，也对CFDA对于批量的定义不甚了解，至少FDA和EMA是承认这一点的。需要几批？通常需要每个装载各3批，但是跟我低5条说的一样，可以先做一个批量，然后在今后慢慢验证。7.还有一个关于批量的，就是评估工艺参数的批量相关性。什么参数与批量相关，什么参数与批量不相关？总混就与批量相关，因为会改变装载量，制粒就与批量相关，因为也会改变装载量，干燥与批量相关，因为会改变总体含水量；但是压片和包装，与批量不相关，压片只与料位相关，料位不同，则压片机运行情况会不同，但是单纯的压片时间不同，并不会改变压片机的压片行为，当然前提是你的压片机的设备确认中关于压片强度和压片时间的PQ已经超过你的产品压片范围，也就是说，如果我的压片机在高于我产品压片强度和压片运行时间的范围，完成了PQ，那么我在保证我的物料不低于我的料位下限的情况下，可以随意设置批量（但是不能超过高料位，比如你更换一个更高的料斗，则需要从新进行料位挑战，这种情况基本不会发生，因为你再多的物料，最多也是分别加入料斗，达到料斗最高料位即可）。不知不觉觉得自己说得太多了，但细细回想似乎也没说多少事情，很多事情也并非解释非常详细，各位战友也很难认真看完。总之，没想到这个话题会引起我这么大的兴趣。补充一点：关于验证目的，当然是保证能连续生产出质量均一产品，但是，对于企业来讲，你的验证报告，实实在在的是为你今后的工艺参数的设定以及有可能发生的偏差讨论，提供一个文件性证明。希望战友多多讨论，我也很乐意接受科学的观点。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
feixue810316 和战友讨论的很热烈。尤其验证批次首先说明我不是专业做制剂的。就我个人而言，我更倾向于的说法，验证工艺应该是确认的工艺参数，连续生产3批。说的范围更像是放大或者生产批次的工艺优化要做的事情（与合成工艺优化确认反应参数范围是一致的），来确认工艺参数的范围。验证3批的意义就像说的是为了“证明本品现定生产工艺选定的参数能够连续稳定的生产出合格产品”。 见回复
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
lbk0060113 很赞同能相互探讨分析相互促进的想法，个人理解不同认识不同，才会碰撞出火花。我个人理解是，无论国内外，工艺验证之前必然经过生产线上的工艺参数考察，然后形成工艺规程，按照工艺规程进行验证方案制定。我们所见过的工艺过程中工艺参数绝大部分都是一个目标值（可以理解为固定值）.... 见回复
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
renguangzhi 试着讨论回答一下： 见回复
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
xllife 好既然大家对这个话题如此感兴趣，我觉得我再不系统解释下对工艺验证的理解，就对不起该贴了。我尽量讨论覆盖前几贴各位网友回复中有争议内容。读了一下，发现漏了一个最关键的前提条件，为防被说成严谨程度过分低下，补充一句，这里所说的验证的工艺参数，全是关键工艺参数，至于什么叫关键工艺参数以及如何鉴定关键工艺参数，大家应该比我清楚吧。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
工艺确认批，这个概念很关键。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
见回复感谢xllife战友的详细说明，也反思自己的理解是否存在缺陷，故再回头学习了FDA 2011年的工艺验证指南，把学习中的要点概括下。1、工艺验证的内涵包括三个阶段：工艺设计（process design）、工艺确认（process qualification）、持续的工艺验证（continued process verification）.2、工艺设计阶段可在非GMP条件进行，我的理解是实验室小试阶段，而工艺确认必须在GMP条件下进行。第二阶段的工艺确认也包含3个步骤：厂房设施设计以及及公用设施与设备确认、工艺性能确认、工艺性能确认方案（process performance qualification protocol）。3、按照指南的描述，第二阶段的工艺性能确认方案与我们理解的工艺验证方案等同（其方案包括：1）生产条件--运行参数、操作限度与组分的输入input；2）待收集的数据以及数据评估；3）每一关键工艺步骤需开展的检测及其接受标准；4）取样方案--较日常生产取样更广；以及5）方案的审核与批准等等）；此阶段关键的一句话是：The commercial manufacturing process and routine procedures must be followed during PPQ protocolexecution.个人理解是工艺性能确认方案执行必须按照商业化生产工艺开展（也即是生产工艺规程）。我想大家在此讨论的工艺验证更多的是指我们在注册申报时的3批工艺验证（必须在GMP条件下进行），因此我们上述讨论的认识差异是源于对工艺验证含义的理解不同。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
很热闹啊，呵呵读着读着楼上的，学习了很多，但是有点乱呢；已经有高手指出了：概念很关键。我觉得首先要弄清楚几个问题：1.你做工艺验证的目的是什么？楼上有的拿压片机、混合机、流化床做例子，但是，工艺验证本质上和前期的DOE批已经是不一样的阶段了，如果你到了这个阶段还在捯饬压片机压力转速、混合速度、装量、包衣温度什么的，那你不要干了，说明你前期的研发都是白费嘛；所以，不是楼上所有提到的东西都是这个阶段进行的；要不然，No zuo no die；在这一点上，我也是同意说的，是为了“证明本品现定生产工艺选定的参数（范围）能够连续稳定的生产出合格产品”。2.那么，工艺验证在什么阶段进行的？所以，到了这个阶段，你应该是完成了基本的工艺范围，需要做的是在这个工艺范围内利用接近商业生产的条件去检验是否可以生产出合格、一致的产品来；楼上争论很多是范围还是确定值，很多战友估计被绕晕了：如果你是计划了三批，那么每批进行的一定是个固定值，三批下来你可以是个范围（可以来确认和你前期DOE阶段摸索出来的范围做个比较什么的）；顺便，如果你DOE阶段还有一部分你没有确认的参数，比如不同的原料药、辅料的批次对产品的影响，这个时候是可以考察的；3.一共需要几批？我上面说的三批是个例子，如果像楼上有的战友提到的，什么参数都要在这个阶段优化，要做到死·····根据实际需要来吧，三批通常是需要的，多做几批除了老板，也没人有什么意见4.工艺确认何时结束？按照FDA工艺验证指南，第三个阶段是叫做continued process verification，见楼上LBK战友提到的，这一个过程要贯穿到整个产品的生命周期，不是说，你做了这几个批次以后就完事了；因为你做的再全，可能也无法预知未来生产过程中可能遇到的所有问题；5.基本条件要具备的：GMP，都这个阶段了，就不要再争什么设备不准确这样那样了，要不然整个GMP系统尤其是设备功能确认岂不是摆设？6.关于关键工艺参数，不是这个阶段确认的，之前的小试阶段和DOE阶段应该确认和完成优化；可以不在这个阶段讨论。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
不知大家有没有遇到和我一样的问题，明明三批工艺验证使用的是1个参数值，领导却非要在申报资料中要求写成范围（范围限值其实没有做过，根据上面讨论，其实是应该做的），给自己将来上市时调整工艺参数留有余地，心里明知道老师如果问起来，我们是无言以对的，但是就这样把资料交上去了。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
解释给看帖看晕了的网友听：所说的验证是科学系统的工艺验证，广义的，我所说的验证是老板就让你做三批（你想多做几批研究研究，公司也没有那么多原料，车间也没工夫陪你玩），申报注册用，是狭义的。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
见回复感谢xllife的回复，相信xllife肯定是个认真的人。其实咱们的理解就在于验证批次到底是验证的设定工艺的参数范围能否生产出合格的产品，还是选定的工艺参数范围内的一个点（例如中间值），在工艺仪器设备都设定这个点的情况下，利用多批次来验证可以连续生产出合格的产品（多批次可以证明仪器本身正常的性能波动是不会引起产品质量变化的）。证明在该参数下，连续生产的批次产品是可控的；如果变更设定参数，即使该参数是在之前确认的工艺范围内，也是要连续生产几批，来验证的。因为单一的一批数据，不能体现连续生产或者仪器性能波动是否会引起产品质量变化。如果按xllife的做法，验证批可以改变参数，那每改变一个参数，都需要用该参数进行连续几批的生产进行验证的。这个工作量就很大了。
我感觉范围的筛选更像是工艺优化与确认需要做的事情，然后在确认的工艺参数中，选取最优的那个点，来进行生产，来进行验证，工艺验证肯定是要贯穿始终的。 工人生产sop肯定都是按一个最优的数值进行生产的。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
feixue810316 edited on
lbk0060113 感谢xllife战友的详细说明，也反思自己的理解是否存在缺陷，故再回头学习了FDA 2011年的工艺验证指南，把学习中的要点概括下。1、工艺验证的内涵包括三个阶段：工艺设计（process design）、工艺确认（process qualification）、持续的工艺验证（continued process verification）.2、工艺设计阶段可在非GMP条件进行，我的理解是实验室小试阶段，而工艺确认必须在GMP条件下进行。第二阶段的工艺确认也包含3个步骤：厂房设施设计以及及公用设施与设备确认、工艺性能确认、工艺性能确认方案（process performance qualification protocol）。3、按照指南的描述，第二阶段的工艺性能确认方案与我们理解的工艺验证方案等同（其方案包括：1）生产条件--运行参数、操作限度与组分的输入input；2）待收集的数据以及数据评估；3）每一关键工艺步骤需开展的检测及其接受标准；4）取样方案--较日常生产取样更广；以及5）方案的审核与批准等等）；此阶段关键的一句话是：The commercial manufacturing process and routine procedures must be followed during PPQ protocolexecution.个人理解是工艺性能确认方案执行必须按照商业化生产工艺开展（也即是生产工艺规程）。我想大家在此讨论的工艺验证更多的是指我们在注册申报时的3批工艺验证（必须在GMP条件下进行），因此我们上述讨论的认识差异是源于对工艺验证含义的理解不同。谢谢这位战友FDA工艺验证指南同时说了一句话，我这里就懒得去翻原文了，大概是工艺性能确认（我们通常所谓的验证三批）的目的是证明你的商业生产可以得以重复之类的，这里咱们就要问问自己，如何保证？既然大家说工艺验证批只要盯住我以后的生产工艺参数就行，那么，像我上面说的，你设备确认时无法告诉你该工艺参数针对具体品种会波动到什么程度时？如何保证商业批三批不超出这个范围？当然，统计学是最有利的证据，不过如果想要依赖统计学的手段，每次我都固定一个参数，进行完具有统计意义的批数之后，也可以得到，但是这样显然是不现实的。说得钻牛角尖一点，分析方法验证，这个总清楚了吧，虽然与工艺验证完全不是一回事，但是“验证”的概念其实是通用的，你完全可以想象，为什么分析方法验证需要验证耐用性（比如微小的流速变化和微小的PH值变化）？其实就是为了保证即使我在不同时候，不同仪器上，不同人员手里，即使“实际参数”发生轻微变化，依然保持在我的验证过的参数范围内，从而不会对结果产生影响，至于可不可以将该理念应用到工艺验证中，请战友思考思考。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
shitou0307 很热闹啊，呵呵读着读着楼上的，学习了很多，但是有点乱呢；已经有高手指出了：概念很关键。我觉得首先要弄清楚几个问题：1.你做工艺验证的目的是什么？楼上有的拿压片机、混合机、流化床做例子，但是，工艺验证本质上和前期的DOE批已经是不一样的阶段了，如果你到了这个阶段还在捯饬压片机压力转速、混合速度、装量、包衣温度什么的，那你不要干了，说明你前期的研发都是白费嘛；所以，不是楼上所有提到的东西都是这个阶段进行的；要不然，No zuo no die；在这一点上，我也是同意说的，是为了“证明本品现定生产工艺选定的参数（范围）能够连续稳定的生产出合格产品”。2.那么，工艺验证在什么阶段进行的？所以，到了这个阶段，你应该是完成了基本的工艺范围，需要做的是在这个工艺范围内利用接近商业生产的条件去检验是否可以生产出合格、一致的产品来；楼上争论很多是范围还是确定值，很多战友估计被绕晕了：如果你是计划了三批，那么每批进行的一定是个固定值，三批下来你可以是个范围（可以来确认和你前期DOE阶段摸索出来的范围做个比较什么的）；顺便，如果你DOE阶段还有一部分你没有确认的参数，比如不同的原料药、辅料的批次对产品的影响，这个时候是可以考察的；3.一共需要几批？我上面说的三批是个例子，如果像楼上有的战友提到的，什么参数都要在这个阶段优化，要做到死·····根据实际需要来吧，三批通常是需要的，多做几批除了老板，也没人有什么意见4.工艺确认何时结束？按照FDA工艺验证指南，第三个阶段是叫做continued process verification，见楼上LBK战友提到的，这一个过程要贯穿到整个产品的生命周期，不是说，你做了这几个批次以后就完事了；因为你做的再全，可能也无法预知未来生产过程中可能遇到的所有问题；5.基本条件要具备的：GMP，都这个阶段了，就不要再争什么设备不准确这样那样了，要不然整个GMP系统尤其是设备功能确认岂不是摆设？6.关于关键工艺参数，不是这个阶段确认的，之前的小试阶段和DOE阶段应该确认和完成优化；可以不在这个阶段讨论。 这位战友可能未经历过工艺放大，不明白固体制剂的参数传递能力。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
feixue810316 感谢xllife的回复，相信xllife肯定是个认真的人。其实咱们的理解就在于验证批次到底是验证的设定工艺的参数范围能否生产出合格的产品，还是选定的工艺参数范围内的一个点（例如中间值），在工艺仪器设备都设定这个点的情况下，利用多批次来验证可以连续生产出合格的产品（多批次可以证明仪器本身正常的性能波动是不会引起产品质量变化的）。证明在该参数下，连续生产的批次产品是可控的；如果变更设定参数，即使该参数是在之前确认的工艺范围内，也是要连续生产几批，来验证的。因为单一的一批数据，不能体现连续生产或者仪器性能波动是否会引起产品质量变化。如果按xllife的做法，验证批可以改变参数，那每改变一个参数，都需要用该参数进行连续几批的生产进行验证的。这个工作量就很大了。
我感觉范围的筛选更像是工艺优化与确认需要做的事情，然后在确认的工艺参数中，选取最优的那个点，来进行生产，来进行验证，工艺验证肯定是要贯穿始终的。 工人生产sop肯定都是按一个最优的数值进行生产的。谢谢你的回复，但是我说的 不是工艺验证改变参数。大体上，一个产品的开发先是实验室处方开发阶段，这个阶段伴随着基本工艺的开发；然后到工艺开发阶段，即工艺放大/工艺优化，这个阶段的典型代表是中试研究，这个阶段，需要对工艺参数进行研究和优化，这个阶段实际上才是真正的工艺开发阶段，因为很多关键参数只有在这个阶段积累出来，才具有继续放大的意义，也就是说，这个时候咱们必须找出可行的工艺参数的范围。这个范围有多大，看你的设计有多完美，这个阶段究竟可不可以找出工艺参数的边界？通常来讲是比较困难的，也不是必要的；第三阶段就是工艺性能确认，即我们将的工艺验证批，（在此之前或许会加入工艺确认批，来评估该工艺再商业化生产车间的可行性。）。在这阶段，实际上你的目标是很明确的，即你的目标生产工艺已经初步确认了，只是要对它进行验证而已。验证批的工艺参数范围一定是小于等于你工艺优化的参数范围的。至于你说的用很多批次来进行验证，实际上是不需要的，这个时候验证方案就代表了一个人的技术水平，如何设计验证方案，可以确保在最少的批次验证出最多的参数，这可能不是一个一直在实验室对大生产一无所知的人可以设计出来的，大家可能被我说的什么压片混合整懵了，其实我不是说要做很多批去验证这个范围，压片参数验证，只需要在目标压力和目标转速开始正式压片前，分别在高低压力，高低转速下，待压片机运行平稳之后，取足够检测的样品进行分析就行，这样三批下来，这个范围即得到了证明。为什么得到了证明？我已经说过，压片工艺验证与你要压出多少片没关系，只于料位有关，是步批量不相关性的工艺。战友请思考思考。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
xllife edited on
renguangzhi 解释给看帖看晕了的网友听：所说的验证是科学系统的工艺验证，广义的，我所说的验证是老板就让你做三批（你想多做几批研究研究，公司也没有那么多原料，车间也没工夫陪你玩），申报注册用，是狭义的。 谢谢你为我解释，但是让你失望，我是讲了广义的验证，但是上面我主要讲的还是验证三批。广义的验证，强调的是对工艺和产品的认知（knowledge），工艺开发和工艺优化以及各个具有一定规模的批次都可以算进去，但是别忘了这些脱离设备性能差异的验证，更多的是对产品质量的验证，三批验证目前来讲是完全可以得到固体制剂上市前的全部有效数据，如果你有兴趣也有资源，可以参考下国外很多公司的验证方案。还是我上面回复别的战友的那句话，工艺验证方案，是体现一个技术人员技术水平的方案，如何把批数做小的情况下又可以得到上市前的所有参数验证，不是一些认为压片参数在实验室就可以被DOE出来的高级试验室研究员可以理解和起草的。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
shitou0307 很热闹啊，呵呵读着读着楼上的，学习了很多，但是有点乱呢；已经有高手指出了：概念很关键。我觉得首先要弄清楚几个问题：1.你做工艺验证的目的是什么？楼上有的拿压片机、混合机、流化床做例子，但是，工艺验证本质上和前期的DOE批已经是不一样的阶段了，如果你到了这个阶段还在捯饬压片机压力转速、混合速度、装量、包衣温度什么的，那你不要干了，说明你前期的研发都是白费嘛；所以，不是楼上所有提到的东西都是这个阶段进行的；要不然，No zuo no die；在这一点上，我也是同意说的，是为了“证明本品现定生产工艺选定的参数（范围）能够连续稳定的生产出合格产品”。2.那么，工艺验证在什么阶段进行的？所以，到了这个阶段，你应该是完成了基本的工艺范围，需要做的是在这个工艺范围内利用接近商业生产的条件去检验是否可以生产出合格、一致的产品来；楼上争论很多是范围还是确定值，很多战友估计被绕晕了：如果你是计划了三批，那么每批进行的一定是个固定值，三批下来你可以是个范围（可以来确认和你前期DOE阶段摸索出来的范围做个比较什么的）；顺便，如果你DOE阶段还有一部分你没有确认的参数，比如不同的原料药、辅料的批次对产品的影响，这个时候是可以考察的；3.一共需要几批？我上面说的三批是个例子，如果像楼上有的战友提到的，什么参数都要在这个阶段优化，要做到死·····根据实际需要来吧，三批通常是需要的，多做几批除了老板，也没人有什么意见4.工艺确认何时结束？按照FDA工艺验证指南，第三个阶段是叫做continued process verification，见楼上LBK战友提到的，这一个过程要贯穿到整个产品的生命周期，不是说，你做了这几个批次以后就完事了；因为你做的再全，可能也无法预知未来生产过程中可能遇到的所有问题；5.基本条件要具备的：GMP，都这个阶段了，就不要再争什么设备不准确这样那样了，要不然整个GMP系统尤其是设备功能确认岂不是摆设？6.关于关键工艺参数，不是这个阶段确认的，之前的小试阶段和DOE阶段应该确认和完成优化；可以不在这个阶段讨论。 算了，本来想无视你的，呵呵，不好意思，我这人有时就是这么傲慢，但本心还是希望能把问题讨论明白的，见谅。你的第1条：你大概不明白工艺开发的范围之广，以为实验室做出来了，中试三批一做就可以交工了。目前我未见到试验室研发出来的诸如转速压力这样的参数可以有效传递至大生产的情况，除非你采用的是同样的压片机，如果这个你还需要争论的话，别的讨论也就没意义了。或许你所谓的DOE批就是工艺优化批，不明白你们什么叫DOE批？你的第2条：工艺验证时你的参数已经有一个范围，正确。工艺验证采用三批不一样参数的平行批，不敢苟同，因为那样就丢失了为什么要做三批的初衷，得不到“连续均一”的结论。你的第3条：需要几批？通常来将，工艺验证批（工艺性能确认阶段）对于口服固体制剂，三批已经足够，关键看你的方案设计得完美不完美。你的第4条：工艺确认何时结束？延伸至产品的整个生命周期，同意。你的第5条：基本具备的条件？GMP？如果已经符合GMP最好，但如果是新车间呢？欧盟要求你得先进行车间GMP认证，FDA就不以为然，认为车间GMP可以依赖产品同步进行认证，请您记住，在实际操作中，很多设备的确认时可以与产品工艺性能确认同步进行的。这里你对设备确认可能还是不大理解，设备确认分为DQ、IQ、OQ、PQ。设备本身固有的偏离或者误差范围可以通过IQ和OQ进行确认，但是有些参数是针对具体品种才会发生的，压力就是一个非常友好的例子，具有不同可压性的物料在同样的片重差异下，导致的压片机压力波动幅度是不一样的，不要老是顶着实验室。更别指望设备确认能为你做很多事情。你的第6条：关键工艺参数，本人未曾说过要在这个阶段确认什么是关键工艺参数，而是说在这个阶段需要验证关键工艺参数，还是那句话，不明白你们什么叫做DOE批，如果说的是工艺优化批，那么这个DOE可能有点滥用了。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
关于丁香园