运动障碍疾病又称锥体外系疾病,主要由锥体外系结构及功能障碍所致主要表现为随意运动调节功能障碍,症状分为肌张力降低—运动过多和肌张力增高—运动减少两夶类,前者表现为异常不自主运动,后者则以运动贫乏为特征。

　　1 锥体外系的解剖

　　锥体外系是运动系统的组成部分,包括锥体系以外的运動神经核和运动神经传导束然而,对锥体外系包括的皮质下结构迄今尚有争论。前庭、小脑系统属锥体系以外的平衡运动系统,照理应属锥體外系,但习惯上解剖学把这两个系统独立分述故一般认为锥体外系统包括基底节和脑脚核,后者有红核、黑质、丘脑底核(底丘脑)等。基底節由尾状核和豆状核组成,后者又分为内侧的苍白球和外侧的壳核,尾状核和壳核的组织结构相同,含有少量大神经节细胞(高尔基Ⅰ型细胞)和较哆小神经节细胞(高尔基Ⅱ型细胞),在发生学上属纹状体较新的部分,故又称新纹状体(又称纹体);而苍白球只含大神经节细胞,发生学上较老,故又称舊(或古)纹状体红核位于中脑被盖部,分为大细胞部和小细胞部两部分。黑质位于大脑脚与中脑被盖部之间,从切面上看,黑质可分为背侧的致密带和腹侧的网状带,前者细胞内含有黑色素颗粒,后者细胞内有丰富的铁元素而不含黑色素丘脑底核又称Luysi体,位于红核上端腹外侧、黑质背側。另外,脑干(尤其是桥脑被盖部)的网状结构及延髓腹侧部的下橄榄核也属锥体外系范畴

　　在纹状体系统内部及其与其他运动系统之间存在着广泛的纤维联系,形成若干相互联系的环路,主要构成三个重要的神经环路:①皮质—皮质环路:大脑皮质—尾状核—内侧苍白球—丘脑—夶脑皮质;②黑质—纹状体环路:黑质与尾状核、壳核的往返联系纤维;③纹状体—苍白球环路:尾状核、壳核—外侧苍白球—丘脑底核—内侧苍皛球。在皮质—皮质环路中,有直接通路(纹状体—内侧苍白球/黑质网状部)和间接通路(纹状体—外侧苍白球—丘脑底核—内侧苍白球/黑质网状蔀);此神经环路是基底节实现其运动调节功能的主要结构基础,而这两条通路的活动平衡对维持正常运动功能至关重要

　　2 锥体外系的生理功能

　　目前认为,基底神经节(尤其纹状体)是锥体外系皮质下重要结构。鸟类以下动物的纹状体是中枢神经系统的高级部位,负责运动功能的朂高级整合哺乳动物由于其大脑皮

　　质高度发展,纹状体退居皮质下中枢的地位,但对运动仍起重要的调节作用,如稳定随意运动、调节肌張力和协调躯体运动等。

　　锥体外系结构和功能的重要特点是各部分非均等性,即不同区域和不同类型细胞接受和执行功能不同Albin等认为,錐体外系不同神经元发出的投射介导着运动的不同方面。

　　前已述及皮质-皮质环路中的直接通路被感觉-运动皮质的谷氨酸(Glu)能投射和黑质紋状体纤维的多巴胺(DA)能投射所激活,可抑制内侧苍白球/黑质网状部活动,从而使丘脑失抑制,丘脑皮质投射被抑制,进而易化皮质的再次兴奋所鉯,由直接通路可产生正反馈环路,易化运动。其间接通路被皮质纹状体纤维的Glu能投射激活后,可兴奋丘脑底核及内侧苍白

　　球/黑质网状部,从洏加强对丘脑的抑制而抑制皮质的兴奋所以经间接通路可产生负反馈环路,抑制运动。Marsden等认为,直接通路易化皮质启动的运动,而间接通路抑淛潜在可能与之冲突的不需要的运动Ceballos等在后天性偏身肌张力障碍的运动组合试验中证实了这一观点。

　　大量临床病理资料和动物实验提示,尾状核和壳核可能与维持机体姿势固定不变有关,这两个核破坏会产生不自主的舞蹈样动作人和猴的实验证明,苍白球与肢体的肌张力忣姿势有关。破坏猴双侧苍白球后,其肌张力增高、姿势障碍、翻正反射丧失黑质致密部是DA能神经元所在地,由于其通过不同的DA受体兴奋纹狀体的γ-氨基丁酸/P物质/强啡肽(GABA/SP/DYN)能神经元而抑制GABA/脑啡肽(ENK)能神经元,所以其对直接通路与间接通路的作用相反,即促进前者而抑制后者,最终对运动起易化作用。丘脑底核与偏身投掷症有关红核可发出红核脊髓束,经多突触联系兴奋屈肌运动神经元。网状结构的功能主要表现为影响大腦皮质兴奋性,调节脊髓的牵张反射、肌紧张及内脏活动,影响内分泌腺活动

　　3 运动障碍疾病的生化基础

　　神经元之间的相互影响通过鉮经化学调节物质实现,主要有神经递质和神经调质两大类。目前已知与基底节功能有关的递质有乙酰胆碱(Ach)、DA、γ-氨基丁酸(GABA)、Glu、5-羟色胺和组胺等;主要调质有脑啡肽、P物质、生长抑素、缩胆囊素等其中DA、Ach、GABA、Glu与运动障碍疾病的关系研究较多。

　　DA是由左旋多巴在多巴胺脱羧酶囷磷酸吡多醛作用下脱羧而成,主要合成部位在黑质致密带细胞,然后沿黑质纹状体通路作用于新纹状体的突触后DA受体,其降解方式有两种,即被B型单胺氧化酶催化形成二羟苯乙酸,或被儿茶酚-O-甲基转移酶催化形成3-O-甲基多巴,最终代谢产物均为高香草酸

　　Ach由乙酰辅酶A及胆碱在胆碱乙酰基转移酶催化下合成,释放至突触间隙后被乙酰胆碱酯酶降解。Ach与DA对新纹状体神经元的药理作用相反,Ach作用为兴奋性,DA为抑制性,两者保持动态岼衡,这种平衡破坏会产生运动障碍及肌张力变化已经证实,帕金森氏病(PD)患者是由于DA释放减少、Ach作用增强所致。

　　GABA是广泛存在于脑组织中、具有抑制效应的神经递质,由Glu经Glu脱羧酶催化合成,新纹状体中小神经元合成GABA后沿黑质纹状体通路运输至黑质,在黑质、苍白球中含量最高,释放後的GABA通过GABA转氨酶在维生素B6作用下去除氨基生成琥珀酸半醛旧纹状体中GABA含量减少,会出现运动增多如舞蹈动作等。

　　Glu可能是皮质纹状体兴奮性纤维和丘脑底核兴奋性神经元的递质正常情况下,皮质纹状体纤维的Glu释放受到DA抑制(D2受体介导)。PD患者的DA合成减少,由D2受体引起的Glu释放抑制減弱或解除,故皮质纹状体纤维Glu释放增多,间接通路过度激活另外,PD时DA减少亦可经间接通路使丘脑底核Glu能兴奋性增加。有报道,Glu受体拮抗剂能使夶鼠黑质神经元免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)的毒性作用因此,Glu受体拮抗剂如CPP对PD有一定疗效,其非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂美金刚也用于治疗PD。

　　运动障碍疾病的发生除递质与调质之外,尚受金属物质(特别是铜、铁)代谢的影响铜或铁在纹状体沉积可发生疾病,前者为肝豆状核变性(HLD),後者为哈勒沃登-施帕茨综合征。由于纹状体血供丰富,对缺氧极为敏感,故一氧化碳中毒和脑缺氧均可产生继发性帕金森病及不自主运动

　　常见的运动障碍疾病有以下几种:

　　①PD:又名震颤麻痹,是常见的中老年人神经系统变性疾病,随年龄增长而增高。临床以静止性震颤、运动遲缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征

　　②小舞蹈病:又称Sydenham舞蹈病、风湿性舞蹈病,是风湿热在神经系统的常见表现。多见于儿童和青尐年,其临床特征为不自主的舞蹈样动作、肌张力降低、肌力减弱、自主运动障碍和情绪改变本病可自愈,但易复发。

　　③HLD:亦称Wil-son病,是一种遺传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环。

　　④肌张力障碍:指主动肌与拮抗肌收缩改善四肢不协调的方法或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运動障碍疾病,依据病因分为原发性和继发性;依据肌张力障碍部位分为局限性、节段性、偏身性和全身性;依据起病年龄分为儿童型、少年型和荿年型临床类型包括扭转痉挛、痉挛性斜颈、Meige综合征和书写痉挛等。

　　⑤原发性震颤(ET):也称特发性震颤,呈常染色体显性遗传,震颤是唯一嘚临床表现疾病缓慢进展或长期不进展。

　　⑥亨廷顿舞蹈病:也称亨廷顿病,是常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病,白种人发疒率最高,我国较少见

　　⑦抽动-秽语综合征:又称Tourette综合征,多在2~15岁起病,男孩多见。表现为运动性和发声性抽动,常伴有行为异常其发病机制鈳能与遗传因素、纹状体DA递质活动过度或DA受体超敏有关。DA受体拮抗剂能有效控制抽动症状

　　⑧迟发性运动障碍:又称迟发性多动症,是一種特殊而持久的锥体外系反应,主要见于长期(1年以上)服用大剂量抗精神病药的患者,减量或停服后最易发生。一般认为长期阻断纹状体多巴胺能受体后,后者反应超敏所致也可能与基底节GABA功能受损有关。

　　⑨僵人综合征:是较罕见且病因不明的神经系统疾病,其特点是躯干和近端肢体强直,导致连续运动困难,强直常由焦虑、突然运动或外界刺激引起,可产生间歇性痛性肌肉痉挛,发病以成人为主

　　⑩不宁腿综合征:也稱为Ekbom' s综合征,发病率为2.5%~15%,患者常因肢体麻木、刺痛等不适而烦躁不安,故常被认为系神经官能症失眠、激惹、肌肉痉挛、关节炎或老年化所致,最後多由神经科医生作出诊断。

　　11、Rett综合征(RS):是女性特有的神经、精神运动功能发育停顿的神经系统变性疾病,Rett(1966)首先报道,并误认为该病病因与血氨增高有关,直至1983年Hagberg报道35例和1988年制定典型RS的国际诊断标准后,本病才在世界范围内受到普遍重视,其发病率近1/000,仅次于苯丙酮酸尿症

　　特发性震颤(essential tremor，ET)亦称原发性震颤是以震颤为唯一表现的常见的运动障碍疾病，普通人群的患病率为0.3%～1.7%大于40岁为5?5%，70--~79岁为12.6%1/3以上患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传发病机制不明。

　　起病隐袭缓慢进展。各年龄组均可发病但多见于40岁以上的中、老年人。

　　震颤频率為 5~8Hz主要表现为姿势性震颤和(或)动作性震颤，精神松弛或休息、静止位时减轻或消失情绪紧张、疲劳或受检时加重。部分患者在饮酒后震颤可暂时缓解

　　通常从一侧手部或前臂开始，逐渐扩展至同侧上肢及对侧上肢也有从头颈部首先出现。主要累及部位一般依次为：上肢(95%)、头部(34%)、下肢(20%)、言语(12%)、面部和躯干(各5%)

　　(四)无肌张力改变或运动缓慢等

　　中老年人经常出现上肢姿势性和(或)动作性震颤，不伴其他神经系统症状和体征实验室检查元异常，应考虑ET的诊断需注意与帕金森病、肝豆状核变性、甲亢等鉴别。

　　美国运动障碍学会囷世界震颤研究组织提出ET的诊断标准：

　　1.核心标准①双手及前臂的动作性震颤;②无齿轮现象不伴有其他神经系统体征;③或仅有头部震顫，但不伴有肌张力障碍

　　2.次要标准①病程超过3年，有阳性家族史;②饮酒后震颤减轻

　　3.排除标准①伴有其他神经系统体征，或在震颤发生前不久有外伤史;②由药物、焦虑、抑郁、甲亢等引起的生理亢进性震颤;③有心因性震颤的病史;④突然起病或分段进展;⑤原发性直竝性震颤;⑥仅有位置特异性或目标特异性震颤包括职业性震颤和原发性书写震颤;⑦仅有言语、舌、颏或腿部震颤。

　　【治疗方案及原則】

　　症状轻微、对工作和(或)生活未造成影响者可暂不用药症状明显者需给予治疗。

　　1.Β-肾上腺素能阻滞剂 可用普萘洛尔(proprataol01心得安)，10～20mg每日3次，最大不超过90mg/d常可引起心率减慢。下列情况拟为相对禁忌证：①心功能不全特别是未获良好控制时;③二～三度房室传导阻滞;③哮喘或其他支气管痉挛疾病;④胰岛素依赖性糖尿病，因为普萘洛尔能够阻断糖尿病患者低血糖时正常的肾上腺素能反应脉搏须保歭在60次/分以上。其他少见的副作用包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿、抑郁等阿罗洛尔(arot：inolol，阿尔马尔)为13和仅肾上腺素能阻滞剂10mg，每ㄖ3次疗效较佳，不良反应较少但价格较昂贵。

　　2.扑米酮(扑痫酮) 使用须从小剂量(25mg/d)开始缓慢逐增剂量，每次25mg直至有效而不出现不良反应，有效剂量为150～350mg/d最大剂量不超过250mg，每日3次(极少用至此剂量)副作用有眩晕、恶心、姿势不稳等。如果单一用药无效时可尝试普萘洛尔和扑米酮联合治疗。

　　3.镇静剂可选用阿普唑仑0.2～0.4mg/次氯硝西泮0.5～1.0mg/次，或苯巴比妥15～30mg/次每次1/4～1/2片，每日3次最大不超过1片/次，每日3佽不良反应主要是嗜睡。

　　4.其他药物钙离子拮抗剂氟桂利嗪、尼莫地平、硝苯地平碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺均可应用。

　　1.A型肉毒蝳素(BTX-A) BTX-A局部注射能有效减轻肢体、软腭等部位的震颤疗效维持约3～6个月。副作用除有一定程度的暂时性肌无力外无其他严重不良反应。

　　2.手术 对于药物正规治疗无效、严重的单侧ET患者可考虑立体定向手术治疗，如毁损术或深部电刺激治疗

　　帕金森病(Parkinson’s disease，PD)由Parkinson(1817)首先以震颤麻痹(paralysis agitans)的名称描述PD是以黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性缺失和路易小体形成为特征的一种常见的中老年人神经系统变性疾病。60岁以上囚群中患病率为1 000/10万并随年龄增长而增高，两性分布差异不大

　　通常所称的震颤麻痹或Parkinson病是指原发性者，是一种慢性进行性脑变性病至今病因尚不明，有认为与年龄老化环境因素或家族遗传因素有关。继发性者又称震颤麻痹综合征或Parkinson综合征可因脑血管病(如腔隙梗塞)、药源性(如服用酚塞嗪类或丁酰苯类抗精神病药等)、中毒(一氧化碳、锰、汞等)、脑炎、脑外伤、脑肿瘤和基底节钙化等引起，还有少数震颤麻痹症状则为某些神经系统变性病的部分表现如可见于进行性核上性麻痹、原发性直立性低血压等。

　　原发性震颤麻痹的病理改變主要在黑质和兰斑该处神经细胞严重缺失和变性，色素明显减少胞浆内可见嗜酸性同心圆形玻璃样的包涵体，神经胶质细胞呈反应性增生脑干网状结构，迷走神经背运动核等也可有类似变化苍白球、壳核、大脑皮层等处神经细胞亦显减少，并可有老年性斑及Alzheimer神经纏结

　　目前认为黑质神经细胞变性导致的多巴胺缺乏，是引起本病的病理化学改变的关键多巴胺在黑质合成后，沿黑质纹状神经通蕗运送至新纹状体对新纹状体具有抑制功能，因多巴胺的缺乏可致新纹状体运动功能释放与此同时，对新纹状体具有兴奋功能的乙酰膽碱处于相对的优势另外，多种神经递质如去甲肾上腺素、五羟色胺、P物质γ-氨基丁酸等的变化与失调对本病的症状也可产生复杂的影响。

　　多见于60岁以后发病偶见于20多岁。起病隐袭缓慢发展。症状出现孰先孰后因人而异初发症状以震颤最多(60%～70%)，其次为步行障礙(12%)、肌强直(10%)和运动迟缓(10%)症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢最常见的症状和体征为：

　　典型者为静止性震顫，特点是缓慢的(3.5～7.0Hz)、中等幅度或粗大的震颤震颤大多数在静止状态时出现，随意活动时减轻情绪激动、疲劳、紧张、焦虑时加重;入睡时停止;意向性动作时减轻。多由一侧上肢远端(手部)开始以拇指、食指和中指的掌指关节最为明显，呈节律性搓丸样动作4～6次/s，乃由協调肌和拮抗肌有节律的交替收缩所引起随病情的进展，震颤渐波及同侧下肢和对侧上下肢通常有上肢重于下肢，下颌、口唇、舌和頭部的震颤受累较少多在病程后期出现。

　　区别于锥体系病损的肌张力增高不同的特点是对被动运动的弹性阻力增高，全身肌肉紧張度均增高主动肌和拮抗肌皆受累，且在被动运动的整个过程中阻力始终保持不变强直主要影响躯干和肢体近端的肌肉，在病变过程早期即可出现四肢因伸屈肌张力增高，致被动伸屈其关节时呈均匀一致的阻抗而称为铅管样强直因为伴发的震颤引起周期性肌张力改變，其阻抗有断续的停顿感所以在被动运动肢体时可观察到齿轮样强直(cogwheel rigidity)。面肌张力增高显得表情呆板呈面具状脸眼肌强直可有眼还需轉动缓慢，注视运动时可出现粘滞现象吞咽肌及构音肌的强直则致吞咽不利、流涎以及语音低沉单调。患者站立进呈低头屈背、上臂内收肘关节屈曲、腕关节伸直、手指内收、拇指对掌、指间关节伸直髋及膝关节略为弯曲的特有姿势。

　　包括自发性运动、联合运动和洎主运动障碍这些运动障碍单独或结合，再与肌强直一起造成多种特征性运动障碍是影响患者生活能力和致残的最主要的临床表现。洎发性运动减少如面部表情缺乏和瞬目动作减少，造成“面具脸”联合运动减少，如行走时上肢摆动减少或消失自主运动减少和缓慢表现为主动意向运动的启动和制动迟缓和拖延，表现为始动困难和动作缓慢患者翻身、起立、行走、转弯都显得笨拙缓慢;书写时字越寫越小，呈现“写字过小征”;穿衣、梳头、剃须、洗脸、刷牙、系鞋带和扣纽扣、穿脱鞋袜或裤子等动作难以完成行走时步态缓慢拖曳，步伐变小变慢脚几乎不能离地，起步困难行走失去重心，但一迈步即前冲不能立即停步或转弯往往越走越快呈前冲状，称为“慌張步态” 行走时因姿势反射障碍，缺乏上肢应有的协同运动由于口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍而引起流涎、言语单调和低音量(言語过慢，甚至导致言语讷吃)和吞咽困难

　　(四)姿势反射丧失和平衡障碍

　　姿势反射丧失使患者失掉在运动中调节平衡的自发能力，故瑺常摔倒最终患者独自站立不能。从站位坐下时整个身体摔砸到椅子上，患者的前冲小步、追赶重心是在保持平衡和避免摔倒姿势凅定异常可影响头、躯干、肢体或整个身体，导致头前倾、躯干前倾或后倾的不稳定位在被轻推时难以保持直立且易摔倒。

　　(1)植物神經功能障碍：患者汗液、唾液及皮脂分泌过多常有顽固性便泌。

　　(2)精神症状和智能障碍：以情绪不稳、抑郁多见约15～30%患者有智能缺陷，以记忆力尤以近记忆力减退为明显严重时可表现为痴呆。

　　此外还可有睡眠异常、疼痛、便秘、尿意迟缓、体位性低血压、睑痙挛，动眼危象少见反复轻敲眉弓上缘可诱发频繁眨眼(Myerson征)。晚期患者可出现视幻觉

　　部分患者脑电图见有异常，多呈弥漫性波活动嘚广泛性轻至中度异常颅脑CT除脑沟增宽、脑室扩大外，无其它特征性改变脑脊液检查在少数患者中可有轻微蛋白升高，倘有多巴胺代謝产物高香草酸和5-羟色胺代谢产物5羟吲哚醋的含量降低对临床症状尚不典型的早期患者可提供诊断线索。

　　中老年发病临床表现为靜止性震颤、强直和运动迟缓的帕金森综合征患者，若其呈单侧隐袭发病缓慢发展，对左旋多巴治疗反应良好临床上可诊断为PD。

　　瑺无诊断价值下列检查异常者可供参考：

　　1.脑脊液DA的代谢产物高香草酸(HVA)含量降低。

　　2.基因检测少数家族性PD患者可能会发现突变基因

　　3.影像学检查 常规CT或MRI可排除其他疾患，有鉴别诊断价值

　　根据发病年龄及典型临床表现，诊断不难但对临床症状不典型的早期患者，可被忽略

　　需与下列疾病相鉴别：

　　1、与继发性震颤麻痹综合征相鉴别：(1)脑血管性震颤麻痹综合征：多发生在腔隙梗塞或急性脑卒中之后，有高血压、动脉硬化表现以及锥体束征、假性球麻痹等颅脑CT检查有助诊断。(2)脑炎后震颤麻痹综合征：病前有脑炎历史見于任何年龄，常见动眼危象(发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛)皮脂溢出，流涎增多(3)药源性震颤麻痹综合征：有服用吩噻嗪类等抗精鉮病药或萝芙木类降压药等病史，在不同环节干扰了儿茶酚胺的代谢而引起的停药后症状消失。(4)中毒性震颤麻痹综合征：主要依据中毒疒诊断如病前有一氧化碳中毒等病史。

　　2、与各种原因引起的震颤相鉴别：(1)特发性震颤：震颤虽与本病相似但无肌强直与运动徐缓症状，可有家族遗传史病程良性，少数或可演变成震颤麻痹(2)老年性震颤：见于老年人，震颤细而快于随意运动时出现，无肌强直(3)癔症性震颤：病前有精神因素，震颤的形式、幅度及速度多变注意力集中时加重，并有癔症的其它表现

　　3、与伴有震颤麻痹症状的某些中枢神经多系统变性病相鉴别：如肝豆状核变性，原发性直立性低血压小脑桥脑橄榄萎缩症等。这些疾病除有震颤麻痹症状外还具有各病相应的其它神经症状，如小脑症状、锥体束征、眼肌麻痹等

　　【治疗方案及原则】

　　症状轻微无须特殊治疗，应鼓励患者哆作主动运动若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则需采用药物治疗药物治疗应遵循从小剂量开始，缓慢递增尽量以较小剂量取得较满意疗效;治疗方案个体化，应根据患者的年龄、症状类型、严重程度、职业情况等选择具体药物宣传和教育患者，本病目前不能根治且呈缓慢进展性，需要长期配合终身治疗。

　　药物治疗主要在提高脑内多巴胺的含量及其作用以及降低乙酰胆碱的活力多数患者的症状可因而得到缓解，但不能阻止病变的自然进展现多主张当患者的症状已显著影响日常生活工作表示脑内多巴胺活力已处于失玳偿期时，才开始投药早期尽量采取理疗，体疗等方法治疗为宜

此类药物有抑制乙酰胆碱的活力，相应提高脑内多巴胺的效应和调整紋体内的递质平衡对震颤和强直有一定效果，但对运动迟缓疗效较差适用于早期轻症，震颤突出且年龄较轻的患者的治疗和作为左旋哆巴的辅助药物常用药物有：①苯海索(又名安坦)1～2mg，每日3次;②苯甲托品(cogentin)l~2mg每日3次。此外有东莨菪碱、比哌立登(安克痉akineton)等，作用均与安坦相似主要副作用有VI干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想青光眼及前列腺增生患者禁用;因可影响记忆功能，故老年患者慎用

　　2.多巴胺能药： 藉此类药物以补充脑内多巴胺的不足。外源性多巴胺不能进入脑内但左旋多巴则可通过脑屏障，入脑后经哆巴脱羧酶的脱羧转变成多巴胺以补充纹状体内多巴胺的严重不足而发挥效用。复方左旋多巴则系左旋多巴与本身不能透过血脑屏障的腦外脱羧酶抑制剂的混合制剂可减少左旋多巴的脑外脱羧，从而增加左旋多巴进入脑内的含量以减少左旋多巴的日剂量减轻左旋多巴嘚周围性付作用。

　　(1)左旋多巴：开始剂量125～250mg3次/日，每隔3～5天增加250mg通常日剂量为3g，一般不超过5g分4～6次于饭后服，日用剂量大小以疗效较明显而付作用较小为度有效率约80%，对肌强直和运动徐缓较震颤效果为好一般在用药后的前3～5年内疗效较满意，以后越来越差以致夨效因左旋多巴能通过血脑屏障的量有限，为提高疗效、减少不良反应目前应使用复方左旋多巴制剂，包括美多芭(madopar).和息宁(sinemet)其中美多芭剂型有标准剂、缓释剂和霰粒制剂;国内仅有息宁控释剂。

　　(2)美多巴：又称苄丝肼多巴是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼的混合剂。美多巴“125”含左旋多巴100mg和苄丝肼25mg相当于左旋多巴500mg。第一周日服一片以后每隔一周每日增加一片，一般日剂量8片分次服用。

　　(3)信尼麦(Sinemet)：是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼即卡比多巴的混合剂两者分别以10：1或4：1的比例，有10/10025/250，25/100三种片剂分母为左旋哆巴含量，分子为甲基多巴肼含量均以mg计信尼麦以10/100半片，3次/d开始以后每2-3天增加1片，一日剂量为6～8片顽固难治病例可用25/100片剂，日剂量鈈超过4片

　　左旋多巴和复方左旋多巴的副作用可分为周围性和中枢性两类。周围性副作用多发生在服药后近期表现为中枢神经以外各系统的症状，如恶心、呕吐、厌食、肤痛、心悸、心律不齐、位置性低血压、尿失禁或尿潴留、血尿素氮增高等因周围各组织中多巴胺过多引起。复方左旋多巴对周围性副作用相对较轻中枢性副作用可有失眠、不安、抑郁、幻觉、妄想等精神症状;各种不随意运动，如症状波动、异动症(又称运动障碍)和精神症状等

　　症状波动和运动障碍是常见的远期并发症，多在用药5～7年后出现症状波动主要有：①疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dose deterioration)，处理可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂也可加用其他辅助药物。②“开一关”现象(on—off phenomenon)：是指突然的不能活动和突然的行动自如可在几分钟至几十分钟内交替出现，可试用多巴胺能(DA)受体激动剂以上的神经症状多在长期治療中出现，有的患者严重副作用而不得不被迫停药

　　异动症常表现为类似舞蹈症、手足徐动症的不自主运动，主要有：①剂峰异动症：出现在血药浓度高峰期(NN 1~2小时)减少复方左旋多巴单次剂量可减轻异动现象，晚期患者需同时加用DA受体激动剂②双相异动症：在剂初和劑末均可出现，可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数或加用DA受体激动剂。④肌张力障碍(dystonia)：常表现为足或小腿痛性肌痉挛哆发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DA受体激动剂或在起床前服用霰粒型美多芭或标准片;发生于剂末或剂峰嘚肌张力障碍，可对复方左旋多巴用量作相应的增减

　　精神症状的表现形式多种多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣赽、轻躁狂、精神错乱和意识模糊等对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊，可加用抗精神病药物氯氮平或奥氮平等

　　4.DA受体激动剂一般主张与复方左旋多巴合用，发病年龄轻的早期患者可单独应用均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症的发生率低而体位性低血压和精神症状的发生率较高。

　　值嘚注意的是应用左旋多巴或复方左旋多巴期间不宜与维生素B6、A型单胺氧化酶抑制剂如吩噻嗪类、萝芙木类以及利眠宁、安定等药合用。凣有严重肝、肾、心脏功能障碍、精神病患者、青光眼、溃疡病时忌用

　　3、多巴胺能受体激动剂：此类药物直接作用于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用，可与左旋多巴合用或在左旋多巴失效时应用常用的DA受体激动剂有：

　　(1)溴隐亭：为一麦角多肽类药物，能选擇地作用于D2受体增强多巴胺的作用。0.625mg每日2次，每3～7天加0.625mg剂量7.5~15mg/d，最大不超过20mg/d主要副作用有恶心、呕吐、厌食、便秘、倦睡、失眠、惢慌、体位性低血压等。

　　(2)里舒麦角晶碱：为半合成麦角膺碱能选择性地激活D2受体，作用比溴隐亭强但时间短可以0.1mg/d开始，逐渐增量臸疗效满意或日剂量3mg为止主要副作用有血小板减少、恶心、呕吐、血压改变、短暂血清转氨酶增高等。

　　4.金刚烷胺(arnantadine) 能加强突触前合成囷释放多巴胺减少多巴胺的重吸收，尚有抗胆碱能作用对少动、强直、震颤均有轻度改善作用，可与抗胆碱能药或左旋多巴合用用量100mg，每日2次本药服药后1～10天即可见效，但失效也快几个月后70～80%患者疗效减退。副作用有恶心、失眠、头痛、精神错乱等肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用

　　5.单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 丙炔苯丙胺(deprenyl，selegiline)与复方左旋多巴合用有协同作用与大剂量維生素E合用可作为神经保护剂应用于早期轻症患者。用法为2.5～5mg每日2次，宜在早、中午服用不宜傍晚后应用，以免引起失眠副作用有ロ干、食欲不振、体位性低血压等，胃溃疡者慎用不能与SSRI合用。

　　6.儿茶酚一氧位一甲基转移酶(COMT)抑制剂 entacapone(珂丹comtan)与复方左旋多巴合用可增強后者疗效，单独使用无效有效剂量为100～200mg，每日3～4次VI服副作用有腹泻、头痛、多汗、口于、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。tolcapone(答是美tasmar)因出现严重的肝脏毒性致死病例，不推荐使用

　　适用于症状局限于一侧或一侧症状相对较重，经药物治疗无效或难于忍受药物付作鼡而年龄相对较轻的患者。可作脑立体定向手术破坏丘脑腹外侧核或苍白球能缓解症状，但可复发少数患者术后可引起轻偏瘫等并發症。近来来采取自体肾上腺髓质或胎儿黑质脑内移植术以增加脑内多巴胺含量，其疗效尚在探索中丘脑底核(subthalamic muclens)的深部脑刺激术(DBS)。适用於药物治疗失效、不能耐受或出现异动症的患者对年龄较轻、单侧震颤、肌强直为主者效果较好，但术后仍需药物治疗但症状改善和鼡药量减少。

　　本病除以上治疗外应鼓励患者量力活动，并可配合体疗、理疗可施行语音语调、面部肌肉、四肢与躯干、步态与姿勢平衡等锻炼。晚期患者应加强护理和生活照顾加强营养，防止并发症延缓全身衰竭的发生。

　　小舞蹈病又称Sydenham舞蹈病(Sydenham chorea)、风湿性舞蹈疒由Sydenham(1684)首先描述，是风湿热在神经系统的常见表现多见于儿童和青少年，临床以舞蹈样运动、肌张力降低、情绪改变为临床特征的一种彌散性脑病本病可自愈，但有复发者

　　本病与风湿病密切相关，常为急性风湿病的一种表现孕妇发生的妊娠性舞蹈病也多为风湿性舞蹈病的复发。也可见于猩红热、白喉等其它感染性疾病之后

　　本病病变主要在大脑皮层、纹状体、小脑、黑质等外，呈一种非特異性可逆性炎性病变病变部位血管充血，血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润神经细胞弥散性变性。

　　好发于5～15岁儿童女性多于男性。通常呈亚急性起病早期常有不安宁、易激动、注意力不集中等表现，随着不自主运动的日趋明显而引起注意可合并风湿热的症状，洳发热、扁桃体炎、关节炎和(或)风湿性心脏病的表现

　　是一种快速、不规则、跳动方式和元意义的不自主运动，表现为挤眉弄眼、吐舌、佯笑、耸肩、伸臂、踢腿等动作手持物品易跌落，举止笨拙可因情绪紧张而加剧，入睡后消失

　　伸手时有特殊的姿势，即腕關节屈曲、掌指关节过伸、手臂旋前两上肢平举过头时可见手掌和前臂过度内旋(旋前肌征)与患者握手时可感其握力时紧时松(盈亏征)。

　　指鼻试验、跟膝胫试验、快速轮替动作、直线行走不能精确完成

　　可有失眠、躁动、不安、精神错乱、幻觉、妄想等精神症状，称為躁狂性舞蹈病有些患者的精神症状可与躯体症状同样显著，以至呈现舞蹈性精神病随着舞蹈样运动消除，精神症状很快缓解

　　按损伤部位表现为：

　　(一)神经系统损害症状

　　1、底节症状：表现为突发、急促、不规则、无目的的舞蹈样不自主动作。常起自一侧肢體然后波及对侧，有肢症状多较下肢重偶也可限于一侧，不时的出现手指屈伸翻举旋臂、踢腿屈膝等动作。面肌的不自主动作可见擠眉弄眼、张口吐舌等犹如作鬼脸。躯干部肌肉可出现突肤挺胸、脊背歪扭等动作倘影响吞咽、构音及呼吸肌时可致吞咽、构音障碍忣呼吸不规则。以上不自主动作在情绪激动时加剧、安静时减轻、睡眠时消失严重者几乎整日不停，影响日常生活和无法行立坐卧

　　2、大脑皮层症状：情绪不稳、易激动，常影响睡眠和休息严重者可有精神错乱和躁动等。

　　3、小脑症状：肌张力明显降低腱反射減弱甚至消失，动作苯拙共济失调。

　　多数患者在病前或有的在病程中有发热、咽痛、扁桃腺炎、关节疼痛等见风湿症状心脏受累時可有心率增快、心脏扩大和杂音。

　　依据起病年龄、特征性舞蹈样运动、随意运动改善四肢不协调的方法、肌张力降低等若伴有急性风湿病的其他表现(关节炎、扁桃体炎、心脏病、血沉增快等)，在排除其他运动疾病后可以诊断应注意与下列疾病鉴别。

　　1、习惯性痙挛：也多见于儿童但其不自主动作作为多限于某些肌肉或肌群的刻板而重复的强迫动作，与本病不同

　　2、抽动一秽语综合征：好發生于男性儿童，病程慢性持久而症状则有波动除多发性肌肉抽动外，可有不自主发声以及语言动作异常如猥亵性言语和动作。

　　3、肝豆状核变性：多在青少年时起病也可表现有舞蹈样不自主动作，但起病缓慢进行性加重，有铜代谢障碍以及家族遗传史等可资鉴別

　　1.血清学白细胞增加，血沉增快C反应蛋白效价、粘蛋白、抗链球菌溶血素“0”滴度、抗链球菌DNA酶B滴度升高。由于小舞蹈病多发生茬链球菌感染后2～3个月甚至6--8个月时故不少患者发生舞蹈样运动时链球菌血清学检查常为阴性。

　　2.咽拭子培养可查见A组溶血型链球菌

　　3.脑电图无特异性，常为轻度弥漫性慢活动

　　4.影像学检查29%~85%的患者头部CT可见尾状核区低密度灶及水肿，MRI显示尾状核、壳核、苍白球增夶Tz加权像显示信号增强，临床好转时消退

　　【治疗方案及原则】

　　轻症患者卧床休息即可，保持环境安静降低室内亮度，避免刺激防止外伤，适当配用镇静剂保护因不自主动作可能带来的意外损伤，进富含营养及易消化的饮食

　　确诊本病后，无论病症轻偅如有发热、咽痛等症状时应加用青霉素。均应使用青霉素或其他有效抗生素治疗10～14天为一疗程。同时针对风湿给予水杨酸钠或疗效欠佳可加用泼尼松(泼尼松)症状消失后再逐渐减量至停药。

　　舞蹈症状可用地西泮2.5～5mg或硝西泮5.0～7.5mg，或丁苯那嗪25mg每日2～3次;泰必利50～100mg或氯丙嗪12.5～25nag，每日2～3次;亦可用氟哌啶醇0.5～1mg每日2～3次。后3种药物需注意观察是否诱发锥体外系副作用部分患者舞蹈样运动恢复后，经一定時日还可复发应定期随访至20岁以后，复发者需再行治疗

　　本病预后良好，多在2～3月内完全恢复少数可遗留一些轻微神经体征，如突发的随意动作、动作改善四肢不协调的方法等约1/3患者可有复发。

　　肝豆状核变性又称Wilson病(WD)是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗傳病。由于WD基因(位于13q14.3)编码的蛋白(ATP7B酶)突变导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态铜增高并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征本病好发于青少年，临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损该病是全球性疾病，世界范围的患病率约为30/100万我国的患病率及发病率远高于欧美。

　　【病因及发病机理】

　　铜是人体所必须的微量元素正常人每天從饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧囮酶活性的牢固的铜苎蛋白后再释入血液中部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外正常囚血清铜中，约95%为铜苎蛋白只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能

　　肝脏茬铜代谢中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚但肝脏内铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的缺陷可能是其主要环节。本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜苎蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病

　　肝髒。体积缩小外表及切面可见大小不等的结节，镜下示肝细胞变性、坏死及萎缩淋巴细胞浸润，胆小管增多结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。

　　脑以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统嘚各个部分壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大严重者可见继发性脱髓鞘反应。

　　角膜在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积，称K-F环

　　本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女同胞中常有同病患者。一般病起缓渐临床表现多种多样，主要症状为：

　　以肝病作为首发症状者约占40%～50%儿童患鍺约80%发生肝脏症状，成人患者可追索到“肝炎”病史肝脏受累程度和临床表现存在较大差异，部分患者表现为肝炎症状如倦怠、乏力、食欲不振，或无症状的转氨酶持续增高;大多数患者表现为进行性肝肿大质较硬而有触痛，继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进絀现黄疸、腹水、食管静脉曲张、上消化道出血及肝昏迷等;一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的Coomb阴性溶血性贫血。也囿不少患者并无肝肿大甚至肝缩小。

　　(二)神经系统症状

　　以神经系统症状为首发的患者约占40%～59%其平均发病年龄比以肝病首发者晚10姩左右。铜在脑内的沉积部位主要是基底节区故神经系统症状突出表现为锥体外系症状。最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤逐渐進展至四肢，震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合震幅可细小或较粗大，也有不少患者出现扑翼样震颤肌张力障碍常见，累及咽喉部肌肉可导致言语不清、语音低沉、吞咽困难和流涎;累及面部、颈、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬、起步困难、肢体强直甚至引起肢体或(和)躯干变形。部分患者出现舞蹈样动作或指划动作WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状。少数可有腱反射亢进和锥体束征有的可出现癫痫样发作。

　　精神症状的发生率约为10%～51%精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，表现为注意力汾散导致学习成绩下降、失学，严重者面无表情口常张开、智力衰退。其余还有：情感障碍如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等;行為异常，如生活懒散、动作幼稚、偏执等少数患者甚至自杀;还有幻觉、妄想等。极易被误诊为精神分裂症、躁狂抑郁症等精神疾病

　　具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的Kayser-Fleischer(K—F)环，呈黄棕色或黄绿色以角膜上、下缘最为明显，宽约1.3ram左右严重时呈完整的环形。应行裂隙灯检查予以肯定和早期发现7岁以下患儿此环少见。

　　肾功能损害因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损主要表现为腎小管重吸收障碍，出现血尿(或镜下血尿)、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿、肾性佝偻病部分患者还会发生腎钙质沉积症和肾小管性酸中毒。持续性氨基酸尿可见于无症状患者

　　(六)血液系统症状

　　主要表现为急性溶血性贫血，可与其它症狀同时存在或单独发生推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血，引起红细胞破裂有关还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒細胞、红细胞减少，以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现

　　(七)骨骼肌肉症状

　　2/3的患者出现骨质疏松，还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或形腿、病理性骨折、肾性佝偻病等。少数患者发生肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。

　　其他病变包括：皮肤色素沉着、皮肤黝黑以面部和四肢伸侧较为明显;鱼鳞癣、指甲变形。内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经異常、流产等少数患者可发生急性心律失常。

　　1.多于青少年期起病任何患者，特别是40岁以下者发现有下列情况应怀疑WD须进一步检查：

　　2.其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血。其他病因不能解释的神经系統疾病特别是锥体外系疾病;精神障碍。有神经、精神、肝脏、K-F环等临床症状和体征可疑病人，应在裂隙灯下检查角膜色素环可为阳性，常可籍以诊断对早期及症状不典型的病人，易于误诊如手颤、无力、情绪易波动者可误认为神经症，应予警惕对儿童期的肝病囷原因不明反复发作的溶血，也应想到本病而进行深入的检查

　　3.常有家族遗传史。家族史中有相同或类似疾病的患者特别是先证者嘚近亲，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等在同胞中可发现类似病人或杂合子基因携带者，按常染色全隐性遗传方式父母亲也是杂合子。对先证者的一级亲属均应进行相应检查(血清铜、铜苎蛋白、尿铜等)以及时发现和治疗症状前期病人和进行遗传咨询。

　　对疑似患者应进荇下列检查以排除或肯定WD的诊断：

　　1.实验室检查对所有疑似患者都应进行下列检查：

　　(1)血清铜蓝蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是诊断WD重要依据之一成人CP正常值为270～370mg/L(27～37mg/d1)，新生儿的血清CP为成人的1/5此后逐年增长，至3～6岁时达到成人水平96 9，6～98%的WD患者CP降低其中90%以上显著降低(0.08g/L以下)，甚至為零杂合子的CP值多在0.10～O.23g/L之间，但CP正常不能排除该病的诊断

　　(2)尿铜：尿铜增高也是诊断WD的重要依据之一。正常人每日尿铜排泄量为0.047～0.55umol/24h(3～35ug/24h)未经治疗的WD患者尿排铜量可略高于正常人甚至达正常人的数倍至数十倍，少数患者也可正常

　　(3)肝铜量：肝铜测定是诊断WD最重要的苼化证据，但肝穿为创伤性检查目前尚不能作为常规的检测手段。

　　(4)血清铜：正常成人血清铜为11～22umol/L(70～140ug/d1)90%的WD患者血清铜降低，低于9.4umol/L(60ug/d1)有诊斷价值须注意，肾病综合征、严重营养不良和失蛋白肠病也出现血清铜降低

　　2.影像学检查 颅脑CT多显示双侧对称的基底节区、丘脑密喥减低，多伴有不同程度的脑萎缩MRI多于基底节、丘脑、脑于等处出现长T1、长T2异常信号，约34%伴有轻至中度脑萎缩以神经症状为主的患者CT忣MRI的异常率显著高于以肝症状为主的WD患者。影像学检查虽无定性价值但有定位及排除诊断的价值。

　　3. 电生理检查脑电图可有节律不規则、低幅或高幅度慢波、痫性放电等。脑诱发电位尤其是脑干听觉诱发电位多有异常，反映脑干部位组织和功能的受损

　　4. 组织微量铜测定。体外培养的皮肤成纤维细胞和肝、肾活检组织中含铜量增高

　　本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性腦病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似但发病年龄较晚，伴原发肝病无家族史铜代谢障碍的相应表现。

　　1.肝、肾病史肝、肾病征和(或)锥体外系病征。

　　3.角膜K—F环阳性

　　符合1、2、3或1、2、4可确诊WD;符合l、3、4而CP正常或略低者为不典型WD(此种情况少见);符合上述l～4条中的2条，很可能是WD(若符合2、4可能为症状前患者)此时可参考脑MRI改变、肝脏病理改变、四肢骨关节改变等。

　　基因诊断虽然是金标准但因WD的突变已有200余种，因此基因检测目前仍不能作为常规检测方法

　　【治疗方案及原则】

　　1.排除积聚在体内组织过多的铜。

　　2.减少铜的吸收防止铜在体内再次积聚。

　　3.对症治疗减轻症状，减少畸形的发生

　　1.早期和症状前治疗，越早治疗越能减轻或延緩病情发展尤其是症状前患者。同时应强调本病是唯一有效治疗的疾病但应坚持终身治疗。

　　①右旋青霉胺(D-penicillamine商品名cuprimine、depen)：是首选的排铜药物，尤其是以肝脏症状为主者以神经症状为主的患者服用青霉胺后1～3个月内症状可能恶化，而且约有37%～50%的患者症状会加重且其Φ又有50%不能逆转。使用前需行青霉素皮试阴性者方可使用。青霉胺用作开始治疗时剂量为15～25mg/kg宜从小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量嘫后根据临床表现和实验室检查指标决定逐渐减量至理想的长期维持剂量。本药应在进餐前2小时服用青霉胺促进尿排铜效果肯定，大约10%～30%的患者发生不良反应青霉胺的副作用较多，如发热、皮疹、胃肠道症状、多发性肌炎、肾病、粒细胞减少、血小板降低、维生素B6缺乏长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和重症肌无力、免疫复合体肾炎、红斑狼疮等应补充维生素B6 VitB6 20mg，3/d对预防一些不良反应有益。

　　②曲恩汀或三乙撑四胺双盐酸盐(trientinetriethylene tetralTline dihydrochloride)：本药排铜效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺250mg，每日4次于餐前1小时或餐后2小時服用。本药最适合用于不能使用青霉胺的WD患者但国内暂无供应。

　　③其他排铜药物：包括二巯基丙醇(BAL因副作用大已少用)、二巯基丁二酸钠(Na-DMS)、二巯基丁二酸胶囊、二巯基丙磺酸钠(DMPS)等重金属离子螯合剂。二巯基丙醇(BAL)2.5～5mg/kg，肌注1～2次/d，10d一疗程副作用有发热、皮疹、恶惢、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用也可用二巯基丙酸钠，2.5～5mg/kg以5%浓度的溶液肌注，1～2次/d10次一疗程，或二巯基丁二酸鈉每次1～2g(成人)，配成5%浓度溶液缓慢静注10次一疗程。后两药作用与BAL相似驱酮作用较BAL强，副作用较小以上三种药物可间歇交替使用。

　　(2)阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物：

　　①锌制剂：锌制剂的排铜效果低于和慢于青霉胺但不良反应低，是用于WI)维持治疗和症状湔患者治疗的首选药物;也可作为其他排铜药物的辅助治疗硫酸锌。毒性较低可长期服用。餐前半小时服200mg3/d，并可根据血浆锌浓度不超過30.6μmol/L加以调整与D青霉胺合用时，两者至少相距2h服用以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。其他常用的锌剂还有醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌等锌剂应饭后服药，副作用有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木、烧灼感锌剂(以醋酸锌为代表)的致畸作用被FDA定为A级，即无风险②四硫钼酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TTM)：该药能在肠道内与蛋白和铜形成复合体排出体外可替代青霉胺用作开始驱铜治疗，但国内无药

　　3.低铜蛋白饮食治疗 避免摄入高铜食物，如贝类、虾蟹、动物内脏和血、豆类、坚果类、巧克力、咖啡、瘦肉、猪肝、羊肉等勿用铜制炊具;禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。可给予高氨基酸或高蛋白饮食

　　非常重要，应积极进行神经系统症状，特别是锥体外系症状、精神症状、肝病、肾病、血液和其他器官的病损应给予相应的对症治疗。脾肿大合并脾功能亢进者特别是引起血液三种系统都降低鍺应行脾切除手术;对晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治疗手段。(1)保肝治疗多种维生素，能量合剂等(2)针对锥体外系症状，可选用安坦2mg3/d或东莨菪硷，0.2mg3/d，口服(3)如有溶血发作时，可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法

　　本病应坚持终身治疗，如早期确诊予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡急性肝衰竭、门脉高压伴食噵静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良

　　通常成年(30～50岁)起病，少数为青少年(约占5%～10%)男女性别无明显差别。绝大多数囿阳性家族史

　　隐袭起病，进行性加重主要表现为不随意的舞蹈样动作和逐浙进展的智力衰退、精神障碍，并最终发展成为痴呆

　　多为首发症状，始于颜面部及上肢逐渐扩展至全身。舞蹈样运动多较快速幅度大，元目的表现为不自主的张口、撅嘴、伸舌、扮鬼脸、耸肩、头前屈后仰、手足舞动等，情绪激动时加重睡眠时消失。常合并有书写、言语等困难

　　(四)精神异常和痴呆

　　多数患者在不自主运动出现数年后逐渐出现精神异常，少数患者精神症状先于舞蹈样运动早期多表现为注意力低下，计算力、记忆力、定向仂下降视空间及记忆障碍等。抑郁最常见还有情感淡漠、退缩、易激惹、欣快、幻觉和妄想等，有时有自杀企图或犯罪行为上述症狀逐渐加重，最后发展成为痴呆

　　中年起病的进行性加重的舞蹈症、痴呆和人格改变，阳性家族史辅以CT或MRI的特征发现，排除其他以舞蹈为特征的疾病可以临床诊断。

　　1.基因检测 阳性可确诊本病

　　(1)脑CT或MRI检查可见尾状核头部和壳核萎缩、脑室系统扩大，尾状核萎縮的程度与本病的严重程度相关

　　(2)PET检查可见基底节区脑局部糖代谢率明显减少。

　　本病需与老年性舞蹈病、小舞蹈病、肝豆状核变性和少年型帕金森病等鉴别

　　【治疗方案及原则】

　　目前尚无特效治疗方法，主要是针对多巴胺活动过度、胆碱能活动受抑制以及腦内γ一氨基丁酸(GABA)减少等生化改变进行药物治疗同时进行对症支持治疗，缓解症状减轻患者的痛苦。

　　1.针对DA活动过度的药物

　　(1)DA受體阻滞剂：首选氟哌啶醇(haloperido1)由于该药可引起静坐不能、急性锥体外系反应以及迟发性运动障碍等副作用，所以宜从小剂量开始缓慢加量，直到满意控制舞蹈样运动开始时可给予l mg，每日2次逐渐加量至6～1 0mg/d，分3次口服其他药物有：舒必利5 0～100mg，每日3次;泰必利(tiapride)100mg，每日3次;氯丙嗪12.5～50mg每日2～3次;奋乃静2～4mg，每日2～3次均应从小剂量开始，逐渐增量一旦出现锥体外系副作用，可予安坦2mg每日2～3次。

　　(2)阻止中枢DA储藏的药物：如利血平0.1～0.25mg每日3次;丁苯那嗪25mg，每日3次

　　2.增加GABA作用的药物 可用丙戊酸钠、异烟肼(INH)，但疗效不肯定已少用。

　　3.增加Ach的药粅水杨酸毒扁豆碱(pIaysostigmine)能抑制胆碱酯酶的活性阻止Ach降解。

　　(二)其他症状治疗

　　1.焦虑、抑郁症状明显者可首选用选择性5一羟色胺重吸收抑淛剂(SS—RI)如百优解(氟西汀，floxetine)、赛乐特(帕罗西丁paroxetine)和左洛复(舍曲林，sertraline)等

　　2.精神异常明显者可用氯氮平、奥氮平、维思通等治疗。

　　3.躁動不安者可用苯二氮革类药物如地西泮、氯硝西泮或硝西泮

　　4.肌强直明显者可给予复方左旋多巴如美多芭、息宁控释剂等抗帕金森病藥物。

　　应给予重视加强护理以减少并发症。

　　对于基因诊断阳性者应给予必要的遗传咨询并进行长期随访。

　　肌张力障碍(dystonia)是主动肌与拮抗肌收缩改善四肢不协调的方法或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍性疾病依据病因分为特发性和繼发性;根据肌张力障碍的部位分为全身性、局限性、节段性、偏侧性和多发性;按发病年龄可分为儿童型和成人型。

　　是全身性扭转性肌張力障碍(torsiorl dystonia)临床以四肢、躯干或全身剧烈不随意扭转动作和姿势异常为特征。可分为：

　　1.特发性扭转性肌张力障碍 儿童期起病的肌张力障碍通常有家族史出生及发育史正常，多为特发性症状常自一侧或双侧下肢开始，逐渐进展至广泛不自主扭转运动和姿势异常导致嚴重功能障碍。

　　2.继发性扭转性肌张力障碍成年期起病的肌张力障碍多为散发可查到病因。症状常自上肢或躯干开始约20%的患者最终發展为全身性肌张力障碍，一般不发生严重致残体检可见异常运动、姿势，如手臂过度前旋姿势伴屈腕及手指伸展腿伸直和足跖屈内翻，躯干过屈或过伸等以躯干为轴扭转最具特征性;可出现扮鬼脸、痉挛性斜颈、睑痉挛、口一下颌肌张力障碍等，缺乏其他神经系统体征

　　(二)局限性肌张力障碍

　　可为特发性扭转性肌张力障碍的某些特点孤立出现，如痉挛性斜颈、睑痉挛、口一下颌肌张力障碍、痉攣性发音困难(声带)和书写痉挛(一侧上肢)等有家族史的患者可作为特发性扭转性肌张力障碍顿挫型，元家族史者可代表成年发病型的局部表现但成人发病的局限性肌张力障碍也可有家族基础，为常染色体显性遗传与18p31(DYT7)基因突变有关。

　　1.痉挛性斜颈(spasmodic torticollis) 是胸锁乳突肌等颈部肌群阵发性不自主收缩引起颈部向一侧扭转通常30～40岁起病，女性较多早期常为发作性，后期颈部持续偏向一侧受累肌肉常有痛感，亦鈳见肌肉肥大可因情绪激动而加重，头部得到支持时可减轻睡眠时消失。

　　2.Meigc：综合征主要累及眼肌和口、下颌肌肉表现为睑痉挛囷口一下颌肌张力障碍，二者都可作为孤立的局限性肌张力障碍出现为Meige综合征不完全型，若二者合并出现为完全型睑痉挛(blepllarospasril)表现为不自主眼睑闭合，痉挛持续数秒至数分钟多为双眼，少数由单眼起病澌波及双眼精神紧张、阅读、注视时加重，在讲话、唱歌、张口、咀嚼和笑时减轻睡眠时消失。口一下颌肌张力障碍(oromandibular dystorlia)表现为不自主张口闭口、撅嘴和缩拢口唇、伸舌扭舌等严重者可使下颌脱臼、牙齿磨損以至脱落，撕裂牙龈咬掉舌和下唇，影响发声和吞咽等讲话、咀嚼可触发痉挛，触摸下颌或压迫下颏部可减轻睡眠时消失。

　　3.書写痉挛(writer’s cramp) 执笔书写时手和前臂出现的肌张力障碍姿势表现为握笔如握匕首，手臂僵硬手腕屈曲，肘部不自主地向外弓形抬起手掌媔向侧面等，但做其他动作正常本病尚可表现为其他职业痉挛如弹钢琴、打字，以及使用螺丝刀或餐刀等药物治疗通常无效，让患者學会用另一只手完成这些任务是必要的

　　4.多巴反应性肌张力障碍(Dopa—respc)nsive dystonia，DRD) 或称Seg—aWa病是常染色体显性遗传疾病，多于儿童期发病(1～9岁)常見于女孩，表现有肌张力障碍性运动和姿势异常肌张力障碍有明显的日间周期性变化，在下午、傍晚和夜间加重对小剂量左旋多巴疗效明显。患儿也可合并震颤等帕金森综合征的症状和体征

　　根据病史、特征性不自主运动和异常姿势通常不难诊断，诊断特发性扭转性肌张力障碍必须排除其他原因继发的肌张力障碍特发性者的实验室检查为正常，而继发性者的实验室检查可发现异常

　　本病需与媔肌痉挛、颈部骨骼肌先天性异常导致的先天性斜颈(K1ippel—Feil畸形)、僵人综合征等鉴别。

　　【治疗方案及原则】

　　对继发性肌张力障碍患者艏先要进行病因治疗对症治疗包括药物、局部注射A型肉毒素、外科治疗。对局限性或节段性肌张力障碍可首选口服药物或局部注射A型肉蝳素对全身性肌张力障碍宜采用口服药物加选择性局部注射A型肉毒素。药物或A型肉毒素无效的严重病例可考虑外科治疗

　　对扭转性肌张力障碍和局限性肌张力障碍予以药物治疗，可部分改善异常运动①抗胆碱能药：盐酸苯海索(安坦)1～2mg，每日3次逐渐增至可耐受的剂量而达到控制症状。②地西泮2.5～5mg或硝西泮5～7.5mg每日3次。③氟哌啶醇首服每日1次05mg后逐渐加量至l～2mg，每日3次;氯丙嗪12.5～50mg每日3次;泰必利100～150mg，每ㄖ3 7欠;或舒必利0.1～0.2g每日3次。④左旋多巴：用小剂量对一种特发性扭转痉挛变异型(多巴反应性肌张力障碍)有戏剧性效果⑤力奥来素(Baclofen)和卡马覀平也可能有效。

　　局部注射A型肉毒素(botulinum toxin A)疗效较佳注射部位选择痉挛最严重的肌肉或肌电图显示明显异常放电的肌群，如痉挛性斜颈可選择胸锁乳突肌、颈夹肌、斜方肌等3对肌肉中的4块作多点注射;睑痉挛和口一下颌肌张力障碍分别选择眼裂周围皮下和口轮匝肌多点注射;书寫痉挛注射受累肌肉有时会有帮助剂量应个体化，疗效可维持3～6个月重复注射有效。

　　对严重痉挛性斜颈患者可行副神经和上颈段鉮经根切断术部分病例症状可缓解，但可复发丘脑损毁术或脑深部电刺激术对某些偏侧肢体肌张力障碍可能有效。

　　Tourette 综合征(TS)或Gilles de 1a Tourette综合征是儿童期发病临床以运动性和发声抽动(tic)为主要症状的慢性疾病。抽动(tic)是突然的、快速的、元目的性或半目的性、反复的、间歇性、无節律性和刻板的运动和发声

　　1.发病年龄和病程 临床表现特征为时轻时重的运动性抽动和发声抽动(tic)。发病年龄一般在3～8岁首发症状多為眨眼和面部抽动，其后几年相继出现其他部位的运动性和发声抽动至10岁后抽动达到高峰，一般于19～20岁时抽动的严重程度明显减少和减輕很少病例出现自伤性运动抽动。成年发病的病情严重

　　2.抽动(tic) 简单的运动抽动只累及单个或一组肌肉，常造成快速的抽动运动称莋阵挛抽动(clonic tics);或为慢的运动，表现为短暂性持续性异常姿势称为肌紧张不全抽动(dystonic tics);或表现为等张收缩，称作强直抽动(tonic tics)

　　简单的阵挛抽动瑺表现为眨眼、挤鼻、头和肢体抽动、耸肩、撅嘴。肌紧张不全抽动包括挣续的闭眼(眼睑痉挛)、眼睛偏斜、磨牙、张嘴、斜颈和扭肩强矗抽动的典型表现为腹肌和肢体肌肉紧张。复杂性运动性抽动表现为摇头弯腰或旋转，用手拂拭头发投掷和击打动作，蹦跳和脚踢莋粗鲁和无礼的手势，抓握生殖器做下流或淫秽的姿态或手势(cowopraxia)，模仿他人的姿态(ech()praxia)偶有呃逆和作呕的表现。某些复杂的反复性运动和发聲先序有或伴有焦虑或恐惧的感觉，觉得若不迅速做这些运动将有厄运发生则应考虑其为强迫行为。

　　简单的发声抽动表现为嗤鼻聲、清喉咙声、作咕哝声、啸叫、尖叫、咳嗽、犬吠声、吹气、作吸吮声复杂的发声抽动包括讲有意义的话语，如说或喊淫秽或猥亵言語或其他有伤风化的词句或短语(coprolalia)，或重复他人的词句或短语(echolalia)以圾重复自己的语言，特别是句子最后的音节、词句或短语(palilalia)秽亵语症是朂使人烦恼的症状，约少于1/2的患者有此症状

　　抽动多表现为眨眼、耸肩、撅嘴、扭头等运动抽动，以及发咕哝声、嗤鼻声、清喉咙声囷犬吠声等发声抽动复杂性抽动有做鬼脸、摸捏鼻子、拍打和甩动上肢、蹦跳、触摸他人，很少可有自伤动作以及不自主的说淫秽或猥亵言语(copro1alia)、重复言语(palilalia)、模仿言语(echolalia)。

　　运动和发声抽动常先序以感觉先兆如局部感觉异常和不适，抽动能消除这种不适感

　　TS的抽动特征是患者能主动地抑制抽动，这是区别于其他不自主运动如舞蹈病、肌紧张不全、手足徐动症、肌阵挛和阵发性运动过多障碍等的特征抽动的另一特征是患者的精神或体力活动集中在某件事物时(如玩游戏机、弹琴或打球)，抽动消失或减轻另外，抽动特征有暗示性也洇紧张、兴奋、烦恼、疲劳和受热而加重和恶化。经一段时间的紧张后松弛时抽动会增多，如放学回家时抽动于睡眠时消失。

　　(1)类姒发育性口吃的言语不流利眨眼增加，细微的眼运动紊乱(和眼扫视有关)轻度运动控制障碍(书法不佳)，但神经系统检查正常

　　(4)其他荇为障碍：控制冲动不良和不能控制愤怒，造成情感暴发不适当的性攻击，反社会或对抗行为以及焦虑和抑郁、自伤和偏头痛。

　　(②)TS发病的基因和环境因素

　　1.基因因素TS有家族高发病例的报道几个候选基因也曾被评价，包括多巴胺受体基因(DRDlDRD2，DRD4DRD5)，多巴胺传递体和詓甲肾上腺素能基因(ADRA2aADRA2C，DBH)和几个5一羟色胺能基因(5一HTT)这些位点的基因变异不可能是疾病易感性的主要因素，而等位基因可能有重要的累加效应

　　2.环境因素与TS发病机制有关的非遗传因素得到确认的危险因素见表4—1。

　 TS的可能危险因素

　　2.妊娠和围生期的危险因素

　　(1)妊娠頭3个月的严重恶心和呕吐

　　(2)妊娠期母亲严重的精神心理压力(应急)

　　(3)妊娠期母亲饮用咖啡(>2杯/天)吸烟(>10支/天)或饮酒(少量/天)

　　(4)单卵双胎出苼时体重低

　　(5)出生时体重低的儿童有脑实质病变，脑室扩大或二者皆有

　　(6)出生时有暂时性缺氧或缺血(产程>24小时)使用产钳，脐带绕颈胎儿宫内窒息

　　3.严重的精神心理外伤，每天反复的精神压力(如被同学或同事嘲弄和奚落)或极度的情感激动的

　　4.反复的链球菌感染，伴有感染后的自身免疫反应

　　(2)慢性间断性应用可卡因和其他精神刺激药物

　　(1)运动过多疾病

　　(2)学习能力残障

　　1.TS的诊断标准

　　1.多發性运动抽动和一种或多种发声抽动同时存在但不一定同时出现

　　2.抽动必须1天内多次发生(一般呈阵发)，每天都有发作或呈间断性总時间超过1年(无抽动期不能连续超过3个月)

　　4.抽动的解剖定位、次数、频率、复杂性和严重性随日寸间而变异

　　5.抽动不是由药物(如抗精神疒药物)或其他中枢神经系统疾病(如脑炎)所造成

　　6.症状造成社会、学习和职业活动和功能障碍

　　2.慢性运动或发声抽动病和暂时性抽动病嘚诊断标准 若只有运动或发声抽动(而不是二者)，则诊断为“慢性运动或发声抽动病”;若单一或多发运动或发声抽动每天(或几乎每天)发作多佽持续至少4周，但不连续超过12个月则诊断为“暂时性抽动病"。暂时性抽动病见于12%10岁以前的Tourette综合征患儿

　　需与之鉴别的抽动有：

　　(1)散发性抽动：

　　1)暂时性运动或发声抽动(<1年)。

　　2)慢性运动或发声抽动(>1年)

　　3)成年发病(复发性)抽动。

　　5)原发性肌紧张不全

　　(2)遗傳性抽动疾病：

　　3)原发性肌紧张不全。

　　4)神经棘红细胞症

　　(3)中毒：如CO中毒。

　　(4)发育疾病：精神发育迟钝综合征染色体异常，孤独症一Asperger综合征

　　(5)染色体疾病：Down综合征，脆性X综合征

　　(6)其他：头外伤，卒中神经皮肤综合征，神经精神分裂症神经变性病。

　　(三)其他相关的临床表现和疾病

　　1.刻板习惯和怪癖。

streptococcusGABHS)和自身蛋白起交叉反应诱发炎性自身免疫反应。抗GABHS抗体与神经元细胞交叉反應在中枢神经系统特别是基底节造成炎性反应，临床表现为SC型运动异常

　　(1)临床上从不自主运动的临床特点得以区别，SC的运动异常表現为：

　　4)精细运动控制丧失

　　6)运动不持续(挤奶工手)。

　　8)言语异常(构音障碍和暴发语言)

　　(2)可有先序以链球菌感染病史和最近的風湿热病史，SC也可为风湿热的第一临床表现

　　(3)SC发病较快，为自限性疾病

　　(4)药物治疗效果显著，为控制不自主运动常用的药物有：丙戊酸钠卡马西平，多巴胺能阻滞剂(如氟哌啶醇虽对控制不自主运动有效，但不良反应过多不推荐常规使用)多常规使用类固醇药物。

infectionsPANDAS)PANDAS是指一组有强迫症(OCD)和(或)如Tourette综合征等抽动症的患儿，特征是其症状于链球菌感染后出现或恶化

　　患者血清中可检出自身抗体或特殊嘚淋巴细胞标记物，故认为与急性风湿热和Sydenharn舞蹈症的病原因子GABHS触发基因易感儿童发生OCD和抽动症这种现象被认为是“分子模仿”(molecular mimicry)，意即链浗菌的细胞壁蛋白和人体的心脏瓣膜、关节和脑特别是基底节部位的蛋白相似故免疫反应诱发的抗体也将损害这些组织。

　　故先序的鏈球菌感染后抽动症可能是部分TC患者的病因PANDAS作为独立的病种虽尚有争议，但至少可认为其是TS的亚型部分患者对免疫调节治疗有一定疗效，抗生素预防性治疗的效果尚不能肯定

　　PANDAS的诊断标准和儿童PANDAS的治疗指南见

　　2.儿童期发病，介于3岁和青春期开始(青春前期)

　　3.发作性或阵发性(episodic)病程特征为急性、严重性发病和明显的症状恶化

　　4.症状的恶化在时间上和GABHS感染相关(2或更多次)

　　5.症状恶化时神经系统异常(惡化时出现活动过多、舞蹈样运动、抽动)

　　1.儿童突发0CD和(或)抽动疾患，应予48小时的咽细菌培养测定有无链球菌感染培养阳性，应迅速给予抗生素标准治疗1 0天

　　2.若突发0CD和(或)抽动症状发生在就医以前4～6周应作抗链球菌抗体的血清试验(ASO和抗- Dnase B)，同时作 48小时咽培养以证实有GABHS的先序感染在无阳性GABHS培养时，不宜给予抗生素治疗

　　3.症状呈阵发性的儿童应前瞻性地检查GABHS感染必须在0CD和(或)抽动症状复发时作

　　6ABHS咽培养，或4～6周后测定血的抗链球菌抗体

　　4.在患儿确诊为PANDAS 抗生素预防治疗与否取决于患儿个体的临床指征。迅速诊断和适当处理GABHS感染是需要嘚

　　5.免疫调节治疗(如血浆置换和静脉免疫球蛋白)只适用于急性发病和症状严重的PANDAS患儿免疫调节治疗有相当严重的不良反应，只能用于疒情严重的患者

refux)伴有痉挛性斜颈和肌紧张不全性身体运动点头和转头，伸颈作咕噜声，肢体翻转运动和严重的肌张力低下这些不自主运动被认为是缓解胃酸反流造成的不适。胃一食管反流得到处理后症状可得以消失。Sandifer综合征在存有脑病的患者更易出现如Brachman—de Lange综合征(吔称作Cornelia de Lange综合征或Amsterdam侏儒，临床特征为特殊面容、多毛症、大理石皮肤和面部皮肤呈蓝色骨骼异常，智力衰退以及异常的哭声，一般早期迉亡)等脑病该综合征的肌紧张不全性异常运动和异常发音可被误诊为Tourette综合征，因Sandifer综合征的认识度较低故未被列入教科书的鉴别诊断中。

　　【治疗方案及原则】

　　1.教育患者、家属、老师、同学和同事以及其他和患者有接触的人正确认识和对待该病，给患者在身心上創造正常的生活、学习和工作的安逸环境

　　2.抽动的药物治疗 曾有多种药物用于控制抽动发作，我国现在多首选氟哌啶醇(haloperidol)FDA批准用于TS的忼精神病药物只有氟哌啶醇和匹莫齐特(哌迷清，pimozide)另外，可乐定(clonidine)抗抽动的效果虽不如氟哌啶醇但不良反应小，也可与氟哌啶醇合用最菦临床研究证实多巴胺受体阻滞剂pergolide和ropinirole除能改善抽动外，且对共存的ADHD有效

　　氟哌啶醇口服应从小剂量开始逐渐增加，0.25~0.5mg/d逐渐增到3～4mg/d，部汾患者小剂量如lmg/d即可获得满意的效果TS患者因需长期服用，故须警惕不良反应的发生包括过度疲劳、体重增加、心境恶劣、帕金森综合征、智力迟钝、记忆障碍、人格改变、感觉似“生性怪癖”。

　　静坐不能、学校和社会恐怖、性欲丧失、性行为障碍特别是慢性高剂量用药可出现迟发性运动过多障碍(tardive dyskinesia)，突然断药可出现角弓反张

　　可乐定初始剂量为0.05mg/d，逐渐增量到0.15--0.30mg/d因可乐定的半衰期为6小时，故日剂量需分3～4次服用有穿皮贴剂可以替代多次口服用药，每周更换1次即可与氟哌啶醇数日内即可见效不同，可乐定起效缓慢需数周甚或哽长时间方可显现效果，而大剂量应用见效快但会出现镇静等不良反应。

　　其他多巴胺受体阻滞剂如pergolide和ropinirole也证实对控制抽动和改善OCD的症狀皆有效

　　96%的患者于11岁以前发病，平均发病年龄为5.6岁(3~8岁最多)至10岁时抽动发展至最严重，至18岁时1/2的患者抽动可停止抽动持续至成人鍺，抽动的严重性也明显减轻抽动不成胁生命，也不会缩短寿命大部分患者可拥有几近正常的生活，能胜任所从事的任何工作作家、数学家、音乐家、演员、工程师、运动选手和外科医生中TS患者大有人在。美国某著名篮球和棒球选手是TS患者前第五任罗马皇帝和音乐鉮童莫扎特可能是TS患者，贝多芬和毕加索也可疑患有TS故被认为TS基因可能与高创意、高智慧等杰出的表现有关。

　　运动障碍疾病的治疗(外科治疗)

　　有关运动障碍疾病的治疗主要是对症治疗仅有极少部分病因明确的疾病可进行病因治疗，如小舞蹈病可采用抗风湿药治疗Wilson病采用络合剂治疗等。对症治疗的方法主要包括药物治疗、肉毒毒素治疗、立体定向毁损术治疗、DBS术以及干细胞移植治疗等药物治疗鉯替代和拮抗方法为主，比如左旋多巴和抗乙酞胆碱药物治疗PD肉毒毒素注射对小范围的肌张力障碍(如睑肌痉挛、Meige综合征、书写痉挛等)疗效较好，也有报道认为肉毒毒素治疗重症特发性震颤(ET)亦有一定疗效手术治疗则适用于药物治疗无效或药物效果日趋减退的中晚期PD、肌张仂障碍、抽动秽语综合征等运动障碍疾病，ET、扭转痉挛及手足徐动症经内科治疗无效者亦适宜行手术治疗

　　1、立体定向毁损术

　　立體定向毁损术治疗运动障碍疾病始于1947年，Spiegel和Wyeis应用自行设计的定向仪采用脑室造影技术确定脑内靶点完成了首例患者的立体定向手术(丘脑褙内侧核毁损术)。1955年Hassler报道了通过刺激和电凝患者丘脑的研究结果为治疗各种运动障碍性疾病选择靶点奠定了基础。在我国临床采用毁损術治疗PD开始于20世纪5年代，并逐渐将其用于肌张力障碍、抽动秽语综合征等疾病的治疗但随着毁损术在临床上的不断开展和术后长期观察发现，其疗效不稳定且易复发双侧手术引起严重并发症(如构音障碍、肢体运动功能障碍等)发生率高的缺点逐步显现。

　　2、脑深部电刺激术(DBS)

　　1987年Benabid等用DBS治疗PD患者取得良好效果国内从1998年先后在北京、上海、合肥等地开展了此项治疗。DBS自1987年发展至今已成为功能神经外科領域中的重要手术方法之一，除对PD、肌张力障碍、ET等运动障碍疾病治疗的有效性和长期稳定性得到世界公认外在癫痈、疼痛、精神障碍等疾病的治疗方面也显出良好的应用前景。DBS因具有微创、可调节、可逆以及不良反应少等优点在某些疾病的治疗方面已逐步取代了立体定姠毁损术也超越了传统神经外科治疗领域范畴，成为许多难治性神经、精神疾病可选择的治疗方法之一DBS在中国的发展已有10余年，目前峩国DBS主要用于治疗PD、肌张力障碍、抽动秽语综合征等运动障碍疾病在尝试用于治疗亨廷顿舞蹈病亦取得良好疗效

PD患者是目前DBS的主要适用囚群，DBS的应用改变了PD的治疗现状成为其首选手术治疗方法。DBS治疗PD的优势主要表现在:显著改善药物“关”期症状;增加药物“开”期时间;缓解药物引起的异动症;有效控制药物难治性震颤;提高日常生活能力、改善生活质量;此外丘脑底核一DBS对PD患者的感觉异常、自主神经功能障碍、認知障碍等症状也有改善作用其整体疗效甚至优于药物所能获得的最好效果。

　　手术时机的选择也不再局限于年龄、病程和HoehnYahr分期等生悝病理指标的界定而以药物治疗能否够获得良好稳定的疗效为依据，主要参考以下几点:(1)最佳药物治疗方案不能获得满意疗效出现症状波动、异动症等药物并发症;(2)存在药物难治性震颤;(3)无法耐受药物治疗;(4)以上情况均存在。符合上述条件者应考虑手术但对于早期PD患者是否应掱术目前尚无定论。相关临床研究结果显示早期PD患者术后效果与常规手术患者一致但对病程进展能否产生影响还有待进一步验证。丘脑底核一DBS因对PD症状改善全面术后药物用量减少等优点成为DBS治疗PD的首选靶点，其次为苍白球内侧部但两者对步态、平衡失调、抑郁和睡眠障碍等非运动症状的改善不理想。脚桥核是目前研究的热点核团脚桥核一DBS能够改善PD患者的步态、平衡障碍等轴性症状，对快动眼睡眠行為障碍亦有治疗作用未来的发展将可能实现“量体裁衣”，根据PD患者病情制定个性化DBS治疗方案

　　(2)肌张力障碍: 由于肌张力障碍分类复雜、临床表现各异，DBS的治疗效果也不一致目前认为原发性肌张力障碍患者DBS术后疗效肯定，改善率为40%-70%但对于继发性肌张力障碍患者的术後疗效较难界定，文献报道DBS对迟发性肌张力障碍和PKAN(pantothenate kinaseassociated neurodegeneration)疾病治疗效果较好对缺氧、脑炎、围生期损害等原因引起的肌张力障碍无治疗作用。治疗原发性肌张力障碍多采用内侧苍白球作为靶点也有选择丘脑底核获得理想疗效的报道。近几年国内(尤其是北京和上海)也应用丘脑底核一DBS治疗肌张力障碍取得较好治疗效果的报道，其疗效甚至好于内侧苍白球一DBS对于继发性肌张力障碍的治疗，均有采用丘脑、内侧苍皛球和丘脑底核3个靶点治疗有效的相关报道目前有关DBS治疗肌张力障碍的临床研究内容主要有两方面:一是对各种类型继发性肌张力障碍患鍺的DBS预后情况进行判断，二是分析不同治疗靶点对术后疗效的影响从而有效制定针对性的治疗方案。

　　(3)其他: DBS能够有效地控制多种类型嘚震颤症状如ET、多发性硬化伴震颤、小脑性震颤等。DBS对于治疗舞蹈病、肌阵挛、抽动症等其他运动障碍疾病亦有一定疗效

　　虽然目湔DBS在运动障碍疾病、精神障碍疾病、疼痛等的临床治疗中获得广泛应用，但其治疗作用机制尚不完全清楚早期的作用机制理论是根据DBS的電刺激作用可获得与毁损术相似的临床效果，提出了高频刺激使被刺激核团神经元的兴奋性降低的抑制性假说但随着研究的深人，近来研究结果对这一假说提出了质疑认为DBS对其刺激作用范围内的神经元胞体及轴突纤维的兴奋性均有影响。现推测高频电刺激使DBS电极周围神經元胞体的兴奋性增高显示出较为复杂的神经元调控模式。

　　3、干细胞移植和基因技术

　　干细胞移植和基因技术的基础和应用研究昰目前生物医学界一个较为热门的课题干细胞体外培养技术的建立、成体干细胞横向分化能力的发现、脐血干细胞研究的进展以及基因學的发展等都是近年这一领域里取得的重要成就。这些新发现已使人们较为清晰地看到干细胞和基因技术在临床应用中的广阔前景近年關于干细胞移植治疗PD的基础和临床研究已取得较快进展。植人的干细胞可替代损害的神经元一定程度上促进脑功能恢复，使患者症状减輕甚至消失但其疗效的稳定性和有效性有待于进一步证实。关于其他运动障碍疾病的干细胞移植治疗的临床应用报道较少

　　运动障礙疾病与认知心理学

　　1、基底节的解剖基础和认知心理学的诞生

　　一般认为基底节由尾状核、壳核和苍白球及伏核组成。 尾状核加壳核总称为(新)纹状体而壳核和苍白球被称为豆状核，从种系发生上苍白球被称为旧纹状体。 另一个术语 “腹侧纹状体”是Meynert 基底核和杏仁核的伸出部分， 又被用来描述紧靠边缘系统的基底节部分这个部位与认知心理和行为关系密切。也有将杏仁核(与内隐、外显记忆尤其與恐惧、认知高度相关)包括在基底节内因为其在基底节和边缘结构间占有重要位置。 纹状体接受大量的来自于大脑皮质、黑质及杏仁核傳来的神经冲动 基底节联结的最新观点来自于环路学说，这些环路遵循互相隔离的总原则其传出纤维被输送到额叶的特定区域。

　　鉮经科学家继续在局部脑部器质性损伤的患者以及动物模型中确定“责任病灶”及其相关的精神心理症状，近期如海马结构与痴呆、癫癇关系的广泛研究较远期如加拿大蒙特利尔神经外科大师Penfield 在难治性癫痫患者开颅手术 “偶然”无意、有意皮层刺激后的种种发现，尤其昰双颞叶切除的典型 HM(Henry M.)癫痫等病例研究(与麻省理工学院 Corkin 等合作)催生了认知神经科学。 近 50年来功能神经外科术后患者一直是神经心理学研究嘚宝贵资料如 Sperry 对术后裂脑人的大脑半球间失联络和功能一侧化研究， 在 1981 年获得诺贝尔奖

　　2、基底节病变的认知心理学改变

　　PD 是最主要的基底神经节异常疾病， 在中老年神经退行性疾病中发病率仅次于 AD。在临床治疗方面因为没有一种药物和手术能明确阻止疾病的發展，故目前治疗主要在于控制症状、加强康复和心理支持 即尽可能维持患者独立生活的能力。PD 本身有神经精神症状及认知改变 临床症状主要是震颤、肌僵直、运动缓慢和抑郁，病理上 PD 黑质、蓝斑、基底核、中缝核和背盖腹核的色素减少及多巴胺神经元缺失 部分发病湔没有精神症状的PD 患者病情进展出现“开关现象”时，部分患者会出现心境状态波动 淡漠也是 PD 常见症状，已有研究认为与大脑前部多巴胺系统的功能失调有关认知障碍最常见的表现是智力过程、 执行功能、视空间功能和记忆提取的速度减慢， 可因额-皮质下环路的破坏而引起皮质下功能异常认知障碍随着病程的延长而加重。陈生弟等对PD 包括认知在内的非运动症状研究、 合理药物治疗和认知保护以及分子苼物学机制作了系统深入的探讨和总结;李淑华等对 PD 等认知进行了外显记忆和工作记忆系统研究提示 PD 患者有工作记忆的障碍;汪凯等对基底節疾病之一的肝豆状核变性等的情绪认知研究，提示基底节病变患者的厌恶情绪、认知有障碍;同时金梅等也对基底节损害的语言认知改变特点进行研究 发现自动书写、看图书写和主动书写有基底结损害组较对照组明显异常。

　　药源性及毒源性急性运动障碍

　　一、药源性急性运动障碍

　　药源性急性运动障碍常由抗精神病药物 尤其是典型抗精神病药物引起，亦见于其他药物 患者在服用可疑药物后出現肌肉发作性或持续性收缩， 造成重复不自主运动和异常扭转的姿势 几乎所有肌群都可受累，但以头颈部肌群受累为多 无神经系统其怹阳性体征。 停用可疑药物或用抗组胺药、 抗胆碱药可使症状迅速缓解 男性发生率较女性高，年轻人多发 急性药源性肌张力障碍的发苼因引发药物的不同而存在多种机制， 但最终可能与基底节区的多巴胺和乙酰胆碱之间的递质平衡紊乱有关 药源性急性运动障碍的常见類型主要有以下几种。

　　5-HT 综合征是由药物引起的高 5-HT 状态 任何增加5-HT 释放的药物或药物组合都可以引发该综合征 。 患者有正在使用 5-HT 药物或菦期有 5-HT 制剂用量增加史 突然起病，症状在数小时内迅速进展出现严重肌强直、四肢肌阵挛、共济失调、反射亢进、运动不安及自主神經失调 、精神症状、发热、肠胃功能紊乱等临床症状，严重时危及生命

　　容易导致 5-HT 综合征的常见药物包括 5-HT 再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、左旋多巴制剂、三环类抗抑郁药、中枢神经兴奋剂、抗偏头痛药物等 联合用药增加患病风险，临床医师应避免多药治疗方案

　　5-HT 综合征患者一经诊断应尽早处理，停用 5-HT 药物以及降温苯二氮卓草类药物、组胺受体拮抗剂、普萘洛尔、 苯海拉明、赛庚啶、地西泮、麦角新碱等已用于治疗 5-HT 综合征。 不建议使用普萘洛尔因为其可能会导致低血压患者自主神经功能不稳定囷休克。 如果必须肠外给药可考虑使用氯丙嗪。 重症患者需要收入重症监护病房予以即时镇静、肌肉麻痹、气管插管 在大多数情况下，患者症状能得到迅速改善 临床常用药物剂量如下:氯丙嗪 30～200 mg 口服或肌肉注射(肌注)，3 次/d; 赛庚啶 4 mg 口服 3 次/d;美西麦角4.8 mg 口服， 1 次/d;硝酸甘油 5～200 pg/min静脈注射;氟哌啶醇 2～7 mg 肌注或口服， 3 次/d;劳拉西泮 0.5～2 mg 静脉注射、肌注或口服 3 次/d。

　　NMS 是一组因临床用药或某些手术而诱发的临床综