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复方丹参注射液佐治新生儿缺氧缺血性脑病疗效的Meta分析
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　[摘要]系统评价复方丹参注射液佐治新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）的临床疗效以及安全性。利用计算机检索PubMed，Embase，Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方数字化期刊全文数据库等（各数据库检索时间均从建库起到2014年5月），同时检索相关文献的参考文献，并辅以手工检索相关杂志和会议论文等。收集有关复方丹参注射液治疗新生儿HIE的随机或半随机对照试验，并且依据Coehrane Handbook推荐的文献质量评价办法对符合纳入标准的文献进行质量评价，应用RevMan5.3软件进行统计学处理。最终纳入13个随机对照试验（randomised controlled trial，RCT），总计1 211例患儿，包括复方丹参注射液治疗组639例，常规治疗对照组572例。Meta分析结果显示，在常规治疗基础上加用复方丹参注射液可提高新生儿HIE的治疗有效率[RR=1.28; 95%CI（1.21～1.36）]、降低病死率[RR=0.42; 95%CI（0.23～0.75）]和减小远期神经系统后遗症的发生率[RR=0.48; 95%CI（0.35～0.65）]，差异均有统计学意义。所纳入研究均未观察到不良反应的发生。目前有限的证据表明应用复方丹参注射液佐治新生儿HIE可以提高临床疗效，但由于所纳入研究质量不高，尚需更多设计良好、规模较大的多中心随机对照试验研究进一步加以验证。 中国论文网 /1/view-6657299.htm　　[关键词]复方丹参注射液;新生儿;缺氧缺血性脑病;Meta分析;循证医学 　　[收稿日期] 　　[通信作者]*汪建民，博士，教授，研究方向为中医药神经保护作用及机制研究，Tel：（18，E-mail：jm_ 　　[作者简介]黄雄峰，硕士研究生，研究方向为中医药神经保护作用及机制研究，E-mail： 　　Meta-analysis on effect of compound Danshen injection in treating neonatal 　　hypoxic-ischemic encephalopathy 　　HUANG Xiong-feng， WANG Jian-min*， CHEN Qiao， WEI Yan-yan， CHEN Hong-wei 　　（Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China） 　　[Abstract]To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of compound Danshen injection in treating hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE） of newborns. Computer retrievals were made in PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP and Chinainfo （before May 2014） and relevant literature references， and manual retrievals were made for journals and conference papers， in order to collect randomized or semi-randomized controlled trials concerning compound Danshen injection in the treatment of neonatal HIE. The quality of included references was evaluated according to literatures recommended by Cochrane Handbook. RevMan 5.3 software was applied in the statistical treatment. Finally， a total of 13 randomized controlled trials were included， covering 1 211 patients （including 639 patients in the compound Danshen injection-treated group and 572 patients in the control group）. Meta-analysis results showed that the routine treatment combined with compound Danshen injection can improve the treatment efficiency of neonatal HIE [RR=1.28; 95% CI（1.21-1.36）]， reduce the mortality rate [RR=0.42; 95% CI （0.23-0.75）] and the incidence of long-term neurological sequelae [RR=0.48; 95% CI （0.35-0.65）]， with statistical differences. No fatal side effect was observed in all of included trials. So far， limited evidences in this study proved that the application of compound Danshen injection in the treatment of neonatal HIE can enhance the clinical efficiency. However， because of the low quality of the included trials， more well-designed and large-scale multi-center randomized controlled trials shall be made in the future.
　　[Key words]compound D hypoxic-isc M evidence-based medicine 　　doi：10.4268/cjcmm 　　新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）是由于各种围生期因素引起的缺氧和脑血流减少或暂停所导致的脑缺血缺氧性损伤，是新生儿期常见的中枢神经系统疾病之一，会导致新生儿脑瘫、癫痫、智力低下等多种神经系统疾病，甚至引起患儿急性死亡。该病已成为危害我国新生儿生命健康的重大问题，若得不到及时有效的治疗，无疑会给家庭和社会带来沉重的负担。新生儿HIE发病机制复杂，目前尚无理想的治疗方法，长期以来仅限于支持和对症治疗，但该方案对脑损伤及预后的改善并不理想，新生儿HIE仍然是一个亟待解决的严重问题&sup&[1]&/sup&。 　　近年来，大量的临床试验研究显示应用复方丹参注射液佐治新生儿HIE可以取得较好的疗效&sup&[2]&/sup&，但其疗效确切性及安全性尚存在争议，并且多数临床试验研究存在实施偏倚或测量偏倚等缺陷，尚缺乏有力的科学依据证明该药确能治疗新生儿HIE，需要大样本量的研究来明确复方丹参注射液治疗新生儿HIE的临床效果及可接受的治疗程序。 　　鉴于目前国内尚缺乏与之相关的系统评价，本研究采用循证医学（evidence-based medicine， EBM）方法，通过对当前可获得的关于复方丹参注射液治疗新生儿HIE的研究进行系统评价和Meta分析，客观评价其有效性、安全性及合理性，以期为临床合理安全用药提供参考。 　　1资料与方法 　　1.1文献检索 　　计算机检索以下文献数据库：外文数据库为Medline，PubMed医学数据库、荷兰医学文摘（Embase）和Cochrane Library，检索词包括″compound danshen injection″，″composite salvia miltiorrhiza injection″，″hypoxic-ischemic encephalopathy″，″HIE″，″randomised controlled trial″，″RCT″等;中文数据库为中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方数字化期刊全文数据库，检索词包括“复方丹参注射液”、“香丹注射液”、“新生儿缺氧缺血性脑病”、“随机”、“盲法”等。 　　依据Cochrane Handbook&sup&[3]&/sup&的检索策略搜集随机对照试验，采用主题词与自由词相结合的方法，运用布尔逻辑（AND，OR，NOT）进行组合检索，并且用Google学术检索可能遗漏的文献。以上数据库检索时间范围均从建库起到2014年5月。 　　手工检索相关专业杂志、学术会议论文集、近期出版的中英文期刊资料以及在研的和未公开发表的研究。并且从相关文章的参考文献中查找可能符合纳入标准的文献，以收集更全面的文献。 　　1.2文献纳入标准 　　1.2.1研究类型随机对照试验（randomised controlled trial， RCT）或半随机对照试验。 　　1.2.2研究对象符合新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准&sup&[4]&/sup&且没有其他并发症的患儿，无胎龄、HIE分度限制，种族、国籍、性别不限。 　　1.2.3干预措施对照组采用常规治疗（保暖、吸氧、镇静、降颅压及能量合剂等支持治疗和对症处理），治疗组在此基础上加用复方丹参注射液。 　　1.2.4结局指标有效率、病死率、远期（5个月以上）神经系统后遗症发生率以及药品不良反应等。 　　1.3文献排除标准 　　合并有先天畸形、颅内出血等其他并发症的新生儿;干预措施受到其他治疗措施的干扰;没有本研究设定的疗效判定指标;从文献中无法获得相关的、可用的数据资料;数据结果有明显错误。 　　1.4文献筛选 　　由2名经过培训的人员独立根据预定的纳入排除标准筛选文献，如遇分歧则提请第三方加入经过讨论解决，以期最大限度地减少误差。首先阅读所获得文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，收集可能符合纳入标准的文献并且阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。 　　1.5文献质量评价与资料提取 　　同样由2名人员独立进行，如遇分歧则提请第三方加入经过讨论解决。系统评价是对原始研究的二次综合分析，其质量高低直接受到所纳入研究质量的影响，因此对原始研究进行正确的质量评价对保证系统评价得出正确的结论至关重要。本研究采用Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0版&sup&[3]&/sup&对纳入的RCTs进行评价，评价内容包括：随机分配是否正确、分配方案是否隐藏、盲法是否完善、结果数据是否完整、是否有选择性报告结果等。 　　采用预先设计好的表格进行资料提取，包括文献基本信息（作者、发表时间、标题等）、患儿基本特征、干预和对照措施、剂量与疗程、药物疗效、不良反应、患儿症状恢复情况、随访情况等。若纳入文献资料信息提供不全，则与该文献第一作者或通信作者联系获取。 　　1.6数据统计分析 　　采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，首先采用χ2检验及 I2检验评估纳入研究间的异质性&sup&[5]&/sup&。若研究间无异质性或异质性可以接受（P&0.1，I2&50%）就采用固定效应模型（fixed effect model）;若存在异质性，则寻找异质性产生的原因，并根据其异质性来源进行亚组分析，或者采用随机效应模型（random effect model）;若研究间异质性相当大，则只进行定性分析。有效率、病死率等计数资料用相对危险度（risk ratio， RR）或比值比（odds ratio， OR）表示疗效分析统计量，计量资料则采用均数差（mean difference， MD）或标准化均数差（standardised mean difference， SMD）进行疗效分析，各统计量均以95%可信区间（confidence interval， CI）表示。对潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析&sup&[6]&/sup&，并对资料进行敏感性分析。
　　2结果 　　2.1文献检索结果及纳入研究的基本特征 　　根据检索策略初步搜集到文献共1 708篇，严格按照纳入及排除标准对所得文献进行筛选，最终纳入13篇&sup&[7-19]&/sup&符合标准的RCT（图1）。外文相关研究报道相对较少，未检索到符合纳入标准的外文文献，故13篇文献均为中文文献，共纳入受试者1 211例，其中治疗组639例，对照组572例，各研究的基本特征（表1）。 　　2.2纳入研究的质量评价 　　纳入的13个研究中有10项[7，9-10，12-14，16-19]提及随机分组，但均未说明具体的实施方法，无法判断随机方法是否正确;所纳入的研究均未提及分配隐蔽;12项研究[7-13，15-19]未描述是否采用盲法，仅1项&sup&[14]&/sup&实施了单盲;3项研究&sup&[16-18]&/sup&未进行随访，另有2项研究[14，19]未解释部分患儿退出和失访的原因，其他8 　　项研究随访完整（图2，表2）。 　　2.3Meta分析 　　2.3.1有效率比较所纳入的13个研究都进行了有效率比较，异质性检验结果显示各研究间具有同质性（χ2=12.70，P=0.39，I2=6%），因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示复方丹参注射液治疗新生儿HIE组的有效率优于对照组[RR=1.28;95%CI（1.21～1.36）]，差异有统计学意义（P&0.00001）（图3）。 　　2.3.2病死率比较有10项试验研究[7-13，15，18-19]报道了病死率，对其进行Meta分析显示，10个研究资料具有同质性（χ2=1.57，P=1.00，I2=0%），合并效应量RR采用固定效应模型[RR=0.42;95%CI（0.23～0.75）]，Meta分析结果显示治疗组的病死率低于对照组，差异有统计学意义（P=0.003）（图4）。 　　2.3.3远期神经系统后遗症发生率比较对10篇[7-15，19]报道了远期神经系统后遗症发生率的研究 　　资料进行Meta分析，结果显示，各研究间具有同质性（χ2=4.64，P=0.86，I2=0%），合并效应量RR采用固定效应模型[RR=0.48;95%CI（0.35～0.65）]，差异有统计学意义（P&0.00001）。可以认为复方丹参注射液能有效的减少新生儿HIE远期神经系统后遗症的发生（图5）。 　　2.4安全性评价 　　10篇研究[7-11，14，16-19]报道了不良反应发生情况，均指出未见明显副作用。 　　2.5发表偏倚分析 　　采用漏斗图评价发表偏倚，分别对有效率和远期神经系统后遗症发生率作漏斗图。漏斗图显示不完全对称，提示可能存在一定的发表偏倚（图6，7）。 　　2.6敏感性分析 　　依次剔除不同的研究后，再对剩余研究重新进行Meta分析，结果与未排除前相比无显著性差异;用随机效应模型对本研究进行再次分析，其结果与固定效应模型的分析结果基本相同。敏感性分析结果显示本次研究结果较为稳定，可以作为参考。 　　3讨论 　　新生儿HIE 是新生儿期常见的脑损伤，不仅严重威胁着新生儿的生命，并且是导致儿童神经系统伤残的主要原因之一。该病多是由于新生儿围生期窒息引起，且病情危重，病死率高。据报道，国内窒 　　息儿中7.5%～57.6%具有不同程度的脑损伤，严重者在新生儿早期即死亡，存活者中25%～30%可能留有脑性瘫痪、智力低下、癫痫、痉挛或共济失调等永久性神经系统后遗症&sup&[20]&/sup&。因此一旦发生HIE，需及早采取综合治疗，并且必须坚持恢复期治疗及早期干预康复治疗，以减少后遗症的发生。HIE的发病机制较复杂，目前尚未完全阐明，多数学者认为是多种机制综合作用的结果。现有研究结果表明新生儿HIE的主要病理改变是脑水肿及神经元坏死，治疗措施主要集中在改善已经受损害神经元的代谢功能，抑制细胞凋亡;控制惊厥和减轻脑水肿，改善脑血流和脑细胞代谢等对症支持治疗。 　　研究表明&sup&[21-22]&/sup&，多数神经元不是死于缺氧缺血时，而是死于缺氧缺血后数小时至数天，这种迟发性的神经元死亡是可以通过干预措施来预防或减轻的。所以，临床上采取有效的干预措施，就有可能减轻HIE所致的脑损伤。中药注射剂是传统中医药与现代科技相结合的产物，具有作用迅速、疗效确切、生物利用度高等优点，在心脑血管等疾病的治疗中发挥着不容忽视的作用&sup&[23]&/sup&。研究显示复方丹参注射液具有较好的神经保护作用，能通过清除自由基、减轻兴奋性氨基酸的毒性作用等途径缓解神经元的损伤&sup&[24]&/sup&，并且可以改善脑内微循环和脑血流自动调节机制，减轻缺血导致的继发性脑损伤，起到脑保护作用&sup&[25]&/sup&。 　　近年来，已有不少临床试验报道显示应用复方丹参注射液治疗新生儿HIE可以提高疗效&sup&[2]&/sup&，本研究通过系统检索相关文献，严格按照纳入排除标准对所得文献进行筛选，最终纳入13篇RCTs，并对这些研究进行了系统评价和Meta分析。结果显示在常规治疗基础上加用复方丹参注射液可提高新生儿HIE的治疗有效率[RR=1.28;95%CI（1.21～1.36）]，使临床症状较快消失，改善患儿中枢性呼吸衰竭、循环不良等状况。在病死率方面，本文Meta分析结果显示复方丹参注射液治疗组的病死率低于对照组[RR=0.42;95%CI（0.23～0.75）]，表明在新生儿HIE的常规治疗基础上加用复方丹参注射液能够降低病死率，提高患儿存活率。新生儿HIE会导致脑性瘫痪、智力低下或共济失调等多种神经系统后遗症，本研究Meta分析结果显示，复方丹参注射液佐治新生儿HIE能有效减小远期神经系统后遗症的发生率[RR=0.48;95%CI（0.35～0.65）]，以上差异均有统计学意义。敏感性分析结果显示本次研究结果的稳定性较高，有一定的参考价值。所纳入研究中有10篇文献报道了不良反应发生情况，均指出未见明显副作用，提示复方丹参注射液用于治疗新生儿HIE的安全性较好。
　　Meta分析在循证医学中占据着重要地位，优势固然明显，但也存在着一定的局限性。理想的Meta分析是指能够纳入所有高质量、同质的研究，然而纳入所有研究十分困难，并且发表偏倚难以避免。一般来说，有统计学意义的研究结果比无统计学意义的结果更容易接收发表，阴性结果较难发表或者可能根本就没有被研究者撰稿成文&sup&[26-27]&/sup&。本研究对有效率以及神经系统后遗症发生率做漏斗图以进行发表偏倚分析，漏斗图显示不完全对称，提示可能存在一定的发表偏倚。纳入高质量的原始研究是保证系统评价能得出正确结论的重要因素，经质量评价和风险偏倚评估分析显示本研究所纳入13篇RCTs的总体质量不高，均存在一定的方法学缺陷，因此论证强度较弱，可能会产生结果偏倚&sup&[28]&/sup&。在同质性方面，本次研究所纳入的13项试验之间同质性良好，组间均衡性较好，具有可比性，适宜进行合并分析。 　　综上所述，目前有限的证据表明应用复方丹参注射液佐治新生儿HIE可以提高临床疗效，安全性较好，但这些证据还不足以将复方丹参注射液推荐为治疗新生儿HIE的常规药物，需要更多设计良好、规模较大的多中心随机对照试验研究进一步加以验证，尤其要注意提高试验研究方法学设计的质量，并且规范临床随机对照试验报告，建议采用中医药临床随机对照试验报告规范（Consort for TCM）&sup&[29]&/sup&。 　　[参考文献] 　　[1]王彩华，姚丽萍，韩艳宾，等.窒息新生儿缺氧缺血性脑病研究新进展[J].包头医学院学报，）：112. 　　[2]马丙祥，赵丽娜.丹参制剂治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床应用概况[J].中医儿科杂志，）：45. 　　[3]Higgins J P T， Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0（2011-03）[M/OL].The Cochrane Collaboration，2011. http： //www.cochrane-handbook.org. 　　[4]韩玉昆.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度[J].中华儿科杂志，）：44. 　　[5]Peters J L， Sutton A J， Jones D R， et al. Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis[J].JAMA，（6）：676. 　　[6]Higgins J P T， Thompson S G. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，）：1539. 　　[7]林学军.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病35例疗效观察[J].航空航天医药，）：73. 　　[8]刘桂芬，赵林湍.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病38例疗效观察[J].中国医刊，）：23. 　　[9]廉伟林.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病40例疗效观察[J].河南实用神经疾病杂志，）：54. 　　[10]朱建政，曹巧云.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病40例临床观察[J].新生儿科杂志，）：29. 　　[11]周水翠.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病54例观察[J].浙江中西医结合杂志，）：6. 　　[12]杨玮.复方丹参注射液辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病30例[J].中国中西医结合杂志，）：6. 　　[13]桂林艳，王明炎.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病[J].河南职工医学院学报，）：59. 　　[14]曹香叶.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察[J].河南实用神经疾病杂志，）：81. 　　[15]李晓东.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J].中医药临床杂志，）：60. 　　[16]付朝阳，贾守会.复方丹参治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J].医学研究通讯，）：77. 　　[17]贾太莲，朱风兰，王峥.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病100例[J].实用儿科临床杂志，）：74. 　　[18]丁忠莲.复方丹参注射液治疗新生儿缺血缺氧性脑病[J].医药论坛杂志，）：59. 　　[19]钟新华.复方丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床观察[J].皖南医学院学报，）：186. 　　[20]段涛，陈超.新生儿缺血缺氧性脑病[J].中华医学杂志，）：1218. 　　[21]Beilharz E J， Williams C E， Dragunow M， et al. Mechanisms of delayed cell death following hypoxic-ischemic injury in the immature rat： evidence for apoptosis during selective neuronal loss[J]. Mol Brain Res，）：1. 　　[22]Nitatori T， Sato N， Waguri S， et al. Delayed neuronal death in the CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis[J].J Neuro，）：1001. 　　[23]韩伟，何恩霞，曹京梅.运用中医理论使用中药注射剂[J].中国中药杂志，）：2498 　　[24]王新杰. 复方丹参注射液联合纳洛酮治疗新生儿缺氧缺血性脑病[J]. 中国实验方剂学杂志，）：338. 　　[25]汪丽静，崔艳玲，孙丽敏，等.复方丹参注射液对脑梗死患者血管内皮细胞功能的影响[J].中国当代医药，）：74. 　　[26]Vickers A， Goyal N， Harland R， et al. Do certain countries produce only positive results a systematic review of controlled trials[J].Contr Clin Trial，）：159. 　　[27]Mueller K F， Meerpohl J J， Briel M， et al. Detecting， quantifying and adjusting for publication bias in meta-analyses： protocol of a systematic review on methods[J].Syst Rev，）：60. 　　[28]Moher D， Pham B， Jones A， et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses[J].Lancet，（9128）：609. 　　[29]Bian Z， Liu B， Moher D， et al. Consolidated standards of reporting trials （CONSORT） for traditional Chinese medicine： current situation and future development[J].Front Med，）：171. 　　[责任编辑张燕]
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