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& 2009年心血管研究的十大进展
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1. 心肌细胞的再生与复制 既往认为成熟心肌细胞是不能复制和再生 的，现在证明不仅心脏内含有心脏干细胞，而且人的成熟心肌细胞可以自身重建(Reneval)，进行分裂和自我复制 (Science 324:98, 2009, NJEM316:86, 2009)。此外，应用LSL转录因子，还可使心内非心肌细胞(Progenitor),分化成心肌细胞和不同类型的心肌细胞和心肌组织，包括起搏细胞、传导系统、冠状血管等(Nature 460:113, 2009; Science 322:)。这不仅具有重要的理论意义，而且亦为心血管病的修复防治奠定了基础。 此外，美国Bruneau B等还发现了两种促进心肌细胞分化和增殖的转录因子—GATA4和TBX5，它们不仅可以促进心肌细胞的分裂和增殖，还可以促进非心肌细胞转化为心肌细胞。而BAF60c心肌特异蛋白可以调控GATA4和TBX5。它们是心肌分化和增殖的关键因子。对心肌细胞重新编程具有重要意义(Nature 2009-5)。
2. MicroRNA与心血管疾病 近年来MicroRNA一直是医学生物学研究的明星分子。它作为一类小分子基因转录和表达的调节者，几乎参与了人体一切生命活动的调节和所有疾病的发病过程。心血管系统亦不例外，它可以调控心血管细胞生成、发育、分裂、增殖、凋亡、代谢、再生、可塑性、表型变化、损伤修复等心血管生理和病理过程。它不仅是迄今为止最重要的心血管调控分子，而且亦是心血管疾病发病和早期诊断的标记分子和心血管疾病防治与新药发现的靶分子。应用RNAi和SiRNA可以防治多种心血管疾病，是心血管分子转化医学的一个集中代表(Science 329:; JCI 119:; Nature 460:705, 2009; Circulation 119:; Circulation Res 105:156, 2009; Physiol Genome 38:113, 2009; Hypertension 54:等等)。
3. 心血管疾病的基因组研究 2009年是应用全基因组扫描和SNP技术研究心血管疾病最为丰富的一年。包括高血压(Nature Genetics 41:666, , 2009)、脑卒中(NEJM 360:)、心房纤颤(Nature Genetics )、冠心病和心肌梗塞(Nature Genetics 41:334, 2009)、心绞痛与隐性冠心病(Plos Genetics,2009年1月)、心脏结构功能相关的基因变异(JAMA 203:168 2009)、冠心病高脂血症的基因变异(NEJM, 361:)等等，获得了一系列与心血管病密切相关的基因和遗传高危区段。此外，还发现了一些特异性与心血管疾病相关基因，如Phosdicin与应激性高血压相关(JCI, 2009-11), NO合成酶基因(NOSIAP)突变可诱发猝死(Circulation 2009-10)，Nexilin基因突变可以破坏肌纤维(Z线)稳定性，引起心力衰竭(Nature Medicine 15:)，ZFHX3 基因突变可诱发房颤(Nature Genetics )等等。 此外，心血管药物基因组研究上，亦取得了很大成绩，它可以指导个体化的治疗(Nature Review / Cardiology 2009-10)。 4. 棕色脂肪与胆固醇调控 一般认为体内有所谓“白色”和“棕色”两种脂肪，前者可促进脂肪储存、抑制脂肪分解，可引起肥胖，被称为“坏”脂肪；而后者可以促进糖元分解，促进能量的消耗和利用，称为“好”脂肪。体内有一系列分子可以调控“白色”脂肪转化为“棕色”脂肪（如BMP7、PRDM16等）（NEJM，361:415,2009; NEJM, 361:；Gene & Development 23:788, 2009）它们在体内能量代谢、转运、肥胖和心血管病的发病中可能具有重要作用，而被Times评为今年十大进展之一。 此外，欧洲分子生物学实验室，应用全基因组扫描和RNAi技术还确定20个胆固醇调控基因，包括胆固醇吸收、转运、代谢、贮存等，在体内胆固醇平衡调节中起着重要作用。这些基因变异和失调可诱发心血管疾病(Cell Metab,10:63. 2009)。另外，还确定NPCI或NPC2是两个胆固醇重要的转运基因(Cell, 137:)。 在动脉粥样硬化的研究方面，最近还发现TLR-2(Toll-like receptor-2)是动脉硬化发生的一个关键分子，它可以促进血管炎症损伤和斑块形成。抑制TLR-2的作用，可以明显抑制血管炎症损伤，防治心脑血管病(Circulation )。
5. 干细胞治疗心脏病 由于美国对干细胞研究的解禁和iPS多能干细胞研究进展，今年是干细胞治疗心血管病最为活跃的一年，亦是最为规范的一年，现在已开始在人体应用(Cell 5:364, 2009; Mayo Clinic proc 84:876, 2009; Curr Mol Med 9:287, 2009; Cell Stem Cell 5:364, 2009; Translation Res 2009-7)。如Mayo Clin应用iPS修复心肌梗塞患者(Circulation 2009-7)，Leiden大学应用自体骨髓细胞治疗心绞痛(JAMA 2009-6)，干细胞治疗急性心肌梗塞(Transla.Res 155:10, 2010)，干细胞治疗脑卒中(Stroke 40:510, 2009)，冠状动脉内注入干细胞治疗心肌梗塞患者(Heart 95:)，注入骨髓的系膜干细胞修复人的心肌损伤(JACC 54:2277， 2009)，注入多能干细胞可与心肌组织整合、改善心脏功能(PNAS 2009-10)等等。 特别应该提出的是，由于心脏具有自身干细胞和重建功能，应用一些生长因子，诱导心肌细胞重建成为心血管疾病治疗的一个新方向，并取得了初步成果。如UCSF应用骨髓细胞的提取物，证明可以促进心肌再生，减少心肌损伤和疤痕形成(J.Mol. Therap 2009-7)。波士顿儿童医院应用一种神经调蛋白(Neurgulin I)注入受损心肌可以使心肌细胞再生，修复受损心肌，改善心功能(Cell 2009-8)。英国Ontaoio大学应用人干细胞因子代替干细胞亦可促进心肌梗塞的修复(Circulation 100:) 等。 6 急性心肌梗塞的早期预测 急性心肌梗塞的早期预测一直是心梗防治的关键。目前应用的心肌钙蛋白I和Ｔ、ANF和CK等既不灵敏亦不特异，一般要在心梗出现后3小时才出现阳性反应。最近哈佛大学等开发出一种更为灵敏的Troponin I的检测方法，可以更灵敏、更特异、更早期检测出早期心梗。其特异性和灵敏度都在90％以上，诊断率可高达97.7%(NEJM 361:868. 2009； NEJM 361:913. 2009; NEJM 361:)。此外，Netherland大学 Daemen M等还从人的动脉粥样硬化斑块中提取出一种DNA，制备出特异性DNA抗体，可用于动脉硬化和心梗早期检测，其特异性可达100％，可检测到Troponin阴性的早期心梗患者(JCI 118:)。欧洲心血管学会，还应用一种加压素C末端肽—Copeptin，可以更灵敏预测和诊断早期心梗(Med New Today. )。此外，加拿大Michaet医院综合ANF、Troponin和临床特征开发出一套心梗的组合早期预测和诊断模型，可以更准确的进行预测和早期诊断(JACC 2009-10). 绝大多数心血管病和脑卒中都有血管内皮损伤，检测内皮功能是预测和诊断心脑血管病的一种重要指标。但是，长期缺乏一种体外、无损、简便、易行的检测血管内皮功能的方法。Mayo Clin的LermanA 等开发出一种称为Endo-PAT(Endothelial puls amplitue Test) 指尖测定内皮细胞功能的方法。通过8年的研究证明，它可以在体外检测血管内皮细胞的功能、预测和诊断心脑血管病(J.Pediatr 154:901 2009; Heart 95:)。此外，还寻找到一些新的脑卒中marker(Strock 40:77 2009; Strock 40:e380 2009)。 应用系统生物学和计算生物学的方法还发现了一系列心血管病的新marker(Brief Bioinformatcis. 10:367, 2009;)。 7. 心脑血管病的预防 阿司匹林作为一种血小板凝集抑制剂，广泛和长期地应用于心脑血管病的预防。但是，国际防栓协会通过十多万人的长期调查发现，应用阿司匹林预防心脑血管病与未使用者比较、中风的死亡率两者并无明显差别，且应用阿司匹林还易引起出血倾向，弊大于利(Lancet 373:； JAMA 2009-11)。此外，应用MRI对1000多例服用阿司匹林的老年人进行调查亦发现易引起脑微小血管出血(Arch Neurol 66:714. 2009)。因此，应与慎用和进一步研究。 Omega 3 脂肪酸可预防高脂血症和心脑血管病。最近Louisianol 开发出一种浓缩Omega 3的新药—Loveza。其DHA和EPA不饱和脂肪酸含量较鱼油胶囊高3－4倍。经4000人调查证明可以预防高脂血症和冠心病(JACC 54:585. 2009; JAMA 302:; Drug 69:). 抗凝剂在防治房颤和脑卒中占有十分重要地位，既往多用Warfarin，但易引起出血。最近开发出一种新型抗凝剂—Dabigatrin，它是一种Xa因子的抑制剂，通过18000人的临床应用证明，它比Warfarin更安全、有效、可口服。可防治房颤、脑卒中和各种静脉血栓(NEJM )。 特别惊奇的是美国Keth Jone等报告，应用辣椒素(Capsaicin)涂擦在腹部皮肤证明可以激活感觉神经－心脏的“Pro-Surviva”途径，可以保护心脏，降低心脏发作程度和冠脉阻塞的死亡(Circulation )。此外，还有人报告蔬菜中谷氨酸可降低心脏猝死的风险(Circulation )。妇女喝咖啡可以减少中风的风险(Circulation 2009-3)。8. 心血管病基因治疗的再现 基因治疗自1990年出现以来，曾盛极一时，但2000年以后，由于基因转移技术的限制和安全性，出现致癌风险和死亡病例，曾跌入冷宫。近年来由于安全、高效、特异、简捷，可控基因转移技术的发展和心血管病相关基因的研究，心血管病的基因治疗又再现阳光(Science 326:805. 2009; Circulation Res 102:2. 2009)。 在心血管系统出现了一系列新的基因转移方法(Human Gene Therapy )，如心脏特异性AAV(Circulation 119:89. 2009)、Minicircles(MC)的基因转移(Circulation 120:S230. 2009)，超声波和电转移技术(JACC 54:; Gene Therapy )，以及可控性基因转移技术(Circulation 119:845. 120:; Circulation Res 104:679. 2009)等。 在心血管病基因治疗方面亦展现了许多有价值的报告，如应用抗氧化基因治疗心梗、高血压、再狭窄和动脉硬化(Circulation 117:)，应用血管生成基因治疗人的缺血性心脏病(Circulation Res 105:724. 2009; Gene Therapy 16:629. 2009)，应用ACE-2基因治疗肺动脉高压和严重心肌纤维化(Hypertension 53:694; 54:369. 2009)，应用钠通道基因(sKM1)治疗室性心律失常(Circulation 119:19. 2009), 应用NOS基因改善缺血性再灌损伤(Circulation 120:122. 2009)。我国南京医学院应用Integerin Linked激酶治疗心梗，亦取得了良好实验效果(Circulation 120:764. 2009)等等。 在心血管病基因治疗方面有二个新的亮点：一是基因修饰的干细胞治疗心血管病，它将干细胞和基因治疗有机结合起来具有重大发展潜力(Circulation 120:876; 120::S247. 2009; Circulation Res 102:; J. Cell. Physiol 222:278. 2010)。二是microRNA和RNAi的应用(Circulation 119:; Circulation 103:919. 2009)等。 必须指出，这些进展主要还是在实验室完成的，临床应用还应十分谨慎。
9. 心血管病的康复治疗 心脑血管病是人类死亡的最主要原因。心血管病治疗不仅是疾病发作的即刻救护和治疗。最近大规模临床调查证明，无论在任何临床背景下，在心脏发作、搭桥术后、心衰、心梗治疗以后，进行适当的运动、生活辅导、降低体重和胆固醇，减少应激，合理膳食等康复治疗是十分必须和有效的。它不仅可以防止复发，提高生活质量，而且可以明显的延长患者的生命(Heart 95:; JACC 54:25; 54:515. 2009; JAMA 301:; Strok 40:; 40:e89. 2009)。为此，世界上还制定了心脑血管病康复治疗的指南(Circulation 120:; 120:e100. 2009; JACC 54:)。现在还研究出许多新的康复治疗的方法和措施，如听音乐等(Cieculation 119:)。我们必须克服重治疗，轻康复的倾向，加强康复治疗的研究。
&&10. 我国心脑血管病的研究成果
今年我国心脑血管病的研究亦取得了可喜的成果。其中以中国医学科学院顾东风领导的中国人吸烟引起心血管病的死亡率的调查（ENJM 630:150. 2009）、高血压危险因子和死亡率的分析(Lancet 374:)最为突出。此外，上海生科院等单位还就中国心脏猝死发病率(JACC 54:)、吸烟与代谢综合症(JACC 53:363. 2009)、炎症因子、脂肪因子与代谢综合症的关联分析(Circulation 119:)、中国脑卒中基因多态性分析(Stroke 2009-11; Circulation 120:221. 2009)等进行的调查分析亦具有重要价值。 在基础研究方面，北京大学陈和平领衔的细胞钙闪烁的发现和研究亦极具创新性(Nature 457:901. 2009)。此外，北京大学心血管所和分子医学所作的Epoxidehydrolase在心肌肥厚中的作用(PNAS 106:564. 2009)、肾上腺能信号与心脏L-Ca通道(PNAS 2009-10)、ADMT-7介导血管内膜增生(Circulation Res 104:688. 2009)、软骨寡聚蛋白(COMP)对VSMC表型的影响(Circulation Res )、Adiponectin受体的抗炎作用(ATVB 29:67. 2009)、内源性H2S与动脉粥样硬化(ATVB 29:173. 2009)、调节性T细胞与动脉硬化(Cardiovascular Res 84:155. 2009)、CaMKII的心肌保护作用(Circulation Res 2009-11)、Rad调节心肌兴奋－收缩耦联反应(Circulation Res 2009-11)、HCY通过adipokin促进VSMC增殖(AM.J. Physiol 2009-12)等在心血管病发病机理和分子生物学研究方面都做了许多有价值的工作。此外，中国医学科学院阜外医院、山东大学等关于脑卒中、VGEF受体突变和多态性分析(Stroke 40:7. 2009)、武汉同济大学关于HSP60与冠心病危险因素的研究(Circulation 118:)、中科院关于端粒酶与高血压的研究(Hypertensin 53:590. 2009)。山东大学心血管所关于斑块稳定性、破裂机制和动物模型的系列研究，以及中药(Tongxinluo)增加斑块稳定作用(Heart 95:393 2009; Am.J. physiol 09-12)等，也都具有重要意义。 在microRNA研究方面：北京大学心血管所在建立了microRNA与疾病相关数据库 - (PLoS ONE 3(10): e3420.)以后，又建立了 - microRNA调节数据库(Nucleic acid Res 2010-1)，最近还开发了从host基因中预测miRNA(Plos One 4:)和重组率(BBRC 379:702, 2009)的新方法，它们可作为microRNA研究的一个新平台和通用工具。此外，北京大学还发现MiR-23a可调节心肌肥厚(PNAS 105:535. 2009)、南京大学亦证明miR133可以促进肌原细胞的分化(JBC 284:536. 2009)。哈医大更进一步发展了制备反义microRNA的方法，为microRNA的研究和治疗提供了一个新工具(Nucleic acid Res, 2009-2)。他们还提出microRNA-1可作为急性心肌梗塞的分子标记(BBRC 2009-11)。这些工作，提示我国在microRNA研究领域，正在迈向世界一流水平。 在临床研究方面：上海复旦大学证实肥大细胞在病毒性心肌炎发病中具有重要作用(Circulation Res 105:535. 2009)。血管内支架在血管外科中的应用(Circulation 119:735. 2009)等，他们还应用Simvastain和骨髓干细胞治疗实验性心梗(ATVB 2009-12)。阜外医院还比较和总结了药物涂层支架和PICA治疗多支冠脉梗塞的经验(Circulation 119:)，都是我国在心血管病临床研究中的突出成果。在心血管病的基因治疗方面亦已开始复甦，如中科院证明用胶元介导VEGF基因可以改善心肌梗塞(Circulation 119:)。协和医大应用Paraoxnas基因转移证明可以抑制动脉粥样硬化斑块的形成促进斑块的稳定(Circulation 104:)。山东大学应用沉默Toll like受体的方法，可以增加动脉粥样硬化斑块的稳定性(Hum Gene Therapy 20:739. 2009)等。
这些工作说明，虽然我国心血管基础和临床研究在数量、质量、原创性、实际应用上与世界先进水平还有不少差距。但是，我们正在紧紧跟上世界的步伐。并且有所发现，有所发明，有所创造。
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楼主 真有才！很好！能否把总结的这些文献也分享一下！
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楼主辛苦了。收藏慢慢学习。
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楼主辛苦了
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