赛洛瑞STEMAX有洛赛克为什么这么贵效果？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2023-10-20 22:45 标签： 洛赛克是进口的吗
前言PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）是一种利用泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。在结构上，PROTAC包括三个部分：一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体，两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起，最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边，实现UPS系统将靶蛋白降解。PROTAC药物的结构及药理学原理。Ub：泛素蛋白；POI：靶蛋白；E3 ligase：E3泛素连接酶；Proteasome：26S蛋白酶复合体。泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）是人体自身的活性性系统，是细胞内蛋白质降解的主要途径，可以参与人体80%的蛋白降解过程。2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。自左至右：阿龙·西查诺瓦（以色列）、阿弗拉姆·赫尔什科（以色列）和伊尔温·罗斯（美国）利用UPS系统降解蛋白主要包括三个步骤：首先，泛素分子(Ubiquitin,Ub)通过共价结合和E1（泛素激活酶）结合，紧接着通过ATP依赖的方式泛素分子被激活；随后，激活的泛素分子被传递给E2（泛素结合酶）；第三，E3泛素连接酶利用共价结合将E2酶结合的泛素分子转移给底物蛋白，将底物蛋白标注，上述过程叫做蛋白的泛素化；最终，被泛素分子标记的底物蛋白被26S蛋白酶复合体识别并酶解。 UPS系统简图。泛素蛋白分子（Ub）是由76个氨基酸组成的球形蛋白，其结构中含有七个赖氨酸残基，可以用于和底物蛋白及其他泛素分子结合。E3泛素连接酶人类基因组可以编码632个泛素连接酶，这些泛素连接酶可以被分成：RING finger (Really Interesting New Gene)、HECT (Homologous to E6-APCarboxyl Terminus)、RBR (RING-Between-RING)和RCR (RINGCys-Relay) 共四个家族，其中RING家族是在人体内最广泛表达的泛素连接酶。目前在药物设计领域经常被用为PROTAC靶点的E3泛素连接酶包括VHL、CRBN和IAPs，这三种泛素连接酶都属于RING家族。在机制上，泛素连接酶的四个家族的生物学功能有所不同（见下图），HECT、RBR和RCR三个家族的成员具有至少一个有催化活性的半胱氨酸，可以和泛素C末端的氨基酸残基通过硫酯键结合。但是RING家族没有催化活性的半胱氨酸，因此需要借助E2酶的作用才能使泛素分子和底物蛋白结合。E3泛素连接酶的四个家族及催化底物蛋白泛素化的机制由于E3泛素连接酶总数多达600多个，但目前被用于PROTAC设计的只有上述几种，因此探索新的E3泛素连接酶靶点也是PROTAC研究领域的焦点课题之一。在选择新E3连接酶时考虑的要点可能包括以下几个方面：a、选择主要功能或者单一功能是诱导蛋白降解的E3连接酶,对设计的非蛋白相关的功能要引起重视。考虑到E3连接酶在细胞生物代谢过程中的作用，避免因过度激活带来较强的毒理反应的可能性;b、在开发时要充分考虑E3连接酶的组织和细胞层面的分布，要选择和靶蛋白同时表达的E3连接酶去设计PROTAC，从而高效的实现对靶蛋白的降解；c、在选择E3连接酶的时候还要考虑到E3连接酶在人体内的表达量、活性以及其活性结构域等方面。PROTAC结构中的LinkerLinker是连接PROTAC药物两个活性基团的重要结构，理论上不参与药效学的过程。随着对PROTAC技术研究的不断深入，研究者发现Linker结构本身的长度和分子层面结构对PROTAC药物的活性有着非常重要的影响作用。但是目前还没有Linker结构设计的通行的规则。Maple等人整理了已发表的Linker结构数据，并对结果进行了汇总整理，如下图：Maple 总结的Linker结构归类图PROTAC和传统小分子药物相比的优势在理论上，PROTAC药物比传统的小分子药物有着众多的优势，大致如下：a. PROTAC药物的设计可以不受限于Lipinski法则；b.传统小分子的药理作用靠的对靶点蛋白关键位点的占位（即occupancy-driven），未达到立项的药效，需要维持一定的体内药物浓度，且对小分子结合位点的要求较高。PROTAC药物的药理学机制是把靶蛋白降解，从而实现药效学作用，数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现，对结合位点的要求相对不高；c.人体内~50%的蛋白被发现跟人类疾病相关，其中只有~20%的蛋白能被传统小分子结合而PROTAC理论上可以和蛋白的任何地方相结合；d.PROTAC相抵于传统小分，耐药性的问题可以忽视。理论上PROTAC可以较好的兼容靶蛋白的突变；e.PROTAC更持久，抑制力度更强。鉴于PROTAC技术的上述优势，对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧，搜索Pubmed的研究文献，相关研究在近两年直线上升。PubMed中关于PROTAC技术相关的文献发表量在产品端，目前已有多家公司的多款产品进入临床。在资本市场，一众PROTAC技术相关的biotech公司也高歌猛进，获得高额资本的加持。相信在不久的将来，PROTAC技术将为患者带来受益的良药。文章首发公号：胖猫的生命医学札记，欢迎关注一起玩耍！参考文献：Benowitz A B, Jones K L, Harling J D. The therapeutic potential of PROTACs[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2021.Chen Y, Jin J. The application of ubiquitin ligases in the PROTAC drug design[J]. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2020, 52(7): 776-790.Ding Y, Fei Y, Lu B. Emerging new concepts of degrader technologies[J]. Trends in pharmacological sciences, 2020.Gao H, Sun X, Rao Y. PROTAC technology: opportunities and challenges[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2020, 11(3): 237-240.Ishida T, Ciulli A. E3 Ligase Ligands for PROTACs: How They Were Found and How to Discover New Ones[J]. SLAS DISCOVERY: Advancing the Science of Drug Discovery, 2020: 2472555220965528.Konstantinidou M, Li J, Zhang B, et al. PROTACs–a game-changing technology[J]. Expert opinion on drug discovery, 2019, 14(12): 1255-1268.Li J, Liu J. PROTAC: A Novel Technology for Drug Development[J]. ChemistrySelect, 2020, 5(42): 13232-13247.Paiva S L, Crews C M. Targeted protein degradation: elements of PROTAC design[J]. Current opinion in chemical biology, 2019, 50: 111-119.Pei H, Peng Y, Zhao Q, et al. Small molecule PROTACs: an emerging technology for targeted therapy in drug discovery[J]. RSC advances, 2019, 9(30): 16967-16976.Rahimi N. The ubiquitin-proteasome system meets angiogenesis[J]. Molecular cancer therapeutics, 2012, 11(3): 538-548.Smith B E, Wang S L, Jaime-Figueroa S, et al. Differential PROTAC substrate specificity dictated by orientation of recruited E3 ligase[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-13.Tai H C, Schuman E M. Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2008, 9(11): 826-838.Troup R I, Fallan C, Baud M G J. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review[J]. Exploration of Targeted Anti-Tumor Therapy, 2020, 1: 273-312.Zhou X, Dong R, Zhang J Y, et al. PROTAC: A promising technology for cancer treatment[J]. European journal of medicinal chemistry, 2020: 112539.Zou Y, Ma D, Wang Y. The PROTAC technology in drug development[J]. Cell biochemistry and function, 2019, 37(1): 21-30.

我要回帖

更多关于 洛赛克是进口的吗 的文章

 

随机推荐