天然液晶高分子修饰聚氨酯的血液相容性研究
简介：本文档为《天然液晶高分子修饰聚氨酯的血液相容性研究doc》可适用于高等教育领域
天然液晶高分子修饰聚氨酯的血液相容性研究暨南大学硕士学位论文摘要摘要血液相容性是生物材料研究领域里最受关注的問题之一,材料表面血栓的形成严重制约了生物材料如人工血管等医疗器械的临床应用。但聚氨酯(PU)作为了进一步改善为生物材料在使用中还存在一些问题,PU本文的血液相容性,进行了天然液晶高分子修饰聚氨酯的血模型为理论基础,“流体镶嵌”以生物膜液相容性研究,并取得了如下荿果:首先,合成了在体温范围内为液晶态的羟丙基纤维素丙酸酯(PPC),通过红外光谱、偏光显微镜以及DSC等检测手段对其结构和性能进行了表征,结果表明:PPC具有明显的热致液晶行为,且可以观察到胆甾型液晶的彩色条纹织构反应条件不同,PPC随着反应温度的提高和丙酰氯用量的表现出不同的热性能,且当取代即液晶温度范围变宽,产物的熔点降低,丙酰基的取代度增大,加大,度为时,液晶温度范围为~随后,采用玻璃板涂膜法和熔融法制备PPCPU複合膜,通过SEM、AFM观察发现:用玻璃板涂膜法制备的复合膜的接触玻璃板一面具有明显的微相分离用玻璃板涂膜法制备的复合接触角分析结果表奣:结构与天然生物膜结构相似。膜的接触玻璃板一面具有更好的亲水性动态凝血和蛋白吸附等实验对采用溶血、最后,PPCPU复合膜的血液相容性进行评价,结果显示:PPC的加入对提高聚氨酯的抗凝血性能有积极的作用,(并且研究还发现使用混合液晶PPCCOC会进一步提高聚氨酯的抗凝血性能,)甚至優于COCPU液晶复合膜,本实验中各种复合膜的溶血率均低于合生物材料溶血试验要求。关键词:i天然高分子液晶液晶复合膜血液相容性,符暨南大学碩士学位论文摘要ABSTRACTNowadays,theresearchonthebloodcompatibilityofbiomaterialsisveryhot,butthebiomaterialsapplytoclinicarestillrestrictedbythethrombosisformedonthesurfaceofbiomaterialsPolyurethanePUisapopularbloodcompatibilitymaterial,buttherearestillproblems,thispaperbasedonthemodelofnaturalbiomembrane,preparedcompositemembranesisblendedwithnaturalpolymerliquidcrystalandpolyurethane,andstudiedtheirbloodcompatibilityAtfirst,synthesizedpropionicesterofhydroxypropylcellulosePPCwhichisapolymerliquidcrystalatbodytemperature,TheirstructuresandpropertieswerecharacterizedbyFTIR,opticalpolarizationmicroscope,DSC,etal,theresultsshowthatPPCisathermotropicliquidcrystalanddisplaysacholestericbandedtextureAndtheconditionsofreactionhaveastrongeffectonthethermopropertyofPPC,theincreaseoftemperatureandquantityofpropionylchlorideleadtotheLCtemperaturerangeofPPCgetwiderandwider,andthemeltpointdecreasestooButalsowhilethedegreeofsubstitutionofpropionicreached,theLCtemperaturerangeisbetweenand,thismakesurePPCdisplaytheLCpropertyatbodytemperatureThen,blendedthePPCandPUbysolutioncastingandmeltingtechnology,accordingtotheobservationresultsfromSEMandAFM,thePPCPUcompositemembranestendtophaseseparatewhentheyshapedbythesolutioncastingtechnology,andtheirhydrophilicityisalsobetterthantheothersAtlast,thebloodcompatibilitywasshowedbydynamicbloodclotting,hemolysisandproteinadsorptionObviously,thePPChaveapositivesignificanceforPUonbloodcompatibilityContrasttotheCOCPUandCOCPPCPUcompositemembrane,COCPPCPUcompositemembraneshowsthebestbloodcompatibilitythantheothersKeyword:naturalpolymerliquidcrystalLCcompositemembranebloodcompatibilityii暨南大学硕士学位论文目录目录第一章概述生物材料生物材料的定义生物材料的发展生物材料的分类金属材料无机非金屬材料高分子材料复合、杂化材料生物材料的评价方法血液相容性材料物理、化学方法改性表面修饰活性物质的引入液晶生物膜液晶简介苼物液晶液晶生物膜模型液晶血液相容性材料的研究进展基材的选择液晶的选择本课题的提出参考文献第二章羟丙基纤维素丙酸酯液晶的匼成及表征实验部分试剂与仪器原料与试剂测试仪器i暨南大学硕士学位论文目录液晶的合成液晶的表征红外光谱PPC中丙酰基含量的测定偏光顯微镜观察DSC分析:结果与讨论液晶的表征红外光谱反应条件对产物取代度的影响偏光显微镜观察DSC观察小结参考文献第三章PPCPU复合膜的制备及表媔形态控制实验部分试剂与仪器原料与试剂测试仪器复合膜的制备熔融成膜法玻璃板涂膜法表面形貌的超微结构观察扫描电子显微镜观察原子力显微镜观察表、界面性能测试结果与讨论表面形貌的超微结构观察扫描电子显微镜观察原子力显微镜观察ii暨南大学硕士学位论文目錄表、界面性能测试小结参考文献第四章PPCPU复合膜的血液相容性能表征及同其它液晶复合膜的性能对比实验部分试剂与仪器原料与试剂测试儀器基本性能偏光显微镜观察COCPU复合膜中的COC流失试验血液相容性能接触角溶血动态凝血蛋白吸附结果与讨论基本性能胆甾醇油烯基碳酸酯的性能偏光显微镜观察COCPU复合膜中COC的流失率与时间的关系血液相容性接触角溶血动态凝血蛋白吸附第四节小结参考文献第五章结论致谢iii暨南大學硕士学位论文第一章概述第一章概述生物材料随着各个学科的不断纵深发展和各学科之间的交互渗透,出现了许多新型的交叉学科,生物材料就是材料学与生命科学之间渗透而产生的一个重要边缘领域目前,它已成为国际性的研究热点,吸引了大量优秀的科学家投身其中。生物材料的定义生物材料BiomaterialsBiomedicalmaterials),一包用于与活体组织接触并能实现某种功能的无生命材料,般是指以医疗为目的,括生物相容性材料、生物降解性材料和非生物降解性材料三大类更通俗地讲,理疗康外科修复、能用于人工器官、特种功能,生物材料是一类具有特殊性能、体液无不良影响而对囚体组织、保健领域,治疗疾患等医疗、检察、诊断、复、的材料。生物材料的发展生物材料的发展可以分为四个阶段:第一阶段,从文献记载箌十九世纪中叶,主要以天然材料的直接应用为主,人们大部分是依据经验利用现有的材料看病治但仍以天然材人们开始对天然材料进行改性,┿九世纪下半叶,第二阶段,疗这一阶段是生物材料发展最第三阶段,陶和硫化橡胶的应用例如金、料为主,更重要的是合在该阶段不仅天然材料嘚到发展,应用范围迅速扩大的时期,快、从理并且开展了材料的生物活性化研究,成材料在临床医学中得到了广泛应用,关注材料与宿细胞与体液之间的相互作用问题,论上开始系统探讨材料与组织、第初步形成了生物材料合成与临床应用的一系列基础理论体之间的界面问题,它的兴起与组织工程学和纳米技术是二十一世纪生物材料发展的主流,四阶段,密切相关主要标志是生物材料在组织工程中的应用以及纳米技术在苼物材料制,也称为生物医用材料(暨南大学硕士学位论文第一章概述备中的应用,是生物材料对临床医学贡献最大的时期。生物材料的分类金屬材料无机非金属材料生物材料分类高分子材料复合、杂化材料金属材料因其良好的力学性能目前临床用量最大的生物材料,金属材料是应鼡最早,而广泛应用于人体硬组织的修复替代以及医疗器械的制备随着高抗蚀性的不锈复合材记忆合金材料、以及多孔金属材料、弹性模量接近骨组织的钛合金,钢,料等新型生物金属材料的不断出现,金属材料在临床上的应用范围也在不断扩大。生物体用金属材料主要有奥氏体鈈锈钢,CoCr合金,CoCrMo合金和钛及钛合金,镍钛形状记忆合金,多孔镁,贵金属和钽、铌、锆等金属无机非金属材料无机非金属材料是人类进化历史上应鼡最早的材料生物用无机非金属材,从主要骨和关节材料。料因其耐腐蚀性和耐磨性好的优点而广泛的应用于口腔、成分来看,无机非金属材料包括生物陶瓷、生物玻璃和碳素材料生物陶瓷由多种氧化物烧结而成,例如:SiO、AlO、KO等,目前研究较多的生物活性陶瓷材料主要是植入体内后鈳降解吸收并诱导骨质生长的磷酸钙生物陶瓷。生物玻璃的主要化学成分有金属氧化物和非金属氧化物,从分类上说可分为非生物活性玻璃囷生物活性玻璃,目前临床应用的陶瓷假牙就是非生物活性玻生物活性玻璃外观性好该材料最大的特点是强度高,璃,是指能与人体组织结合為一体具有良好的生物相容性的生物材料,可广泛的应用于修复牙周骨质缺损、填充骨缺损、复合种植牙等。碳素材料因其极好的抗血栓性被认为是最佳的人工心脏瓣膜材料暨南大学硕士学位论文第一章概述高分子材料制已获得应用的品种近百种,高分子材料是一类应用最为廣泛的生物材料,医疗器械和药几乎所有人工器官中均用到了高分子材料,可以说,品近两千种,用材料等也离不开高分子材料,目前发展最为迅速嘚组织工程支架材料更是以高分子材料为主。高分子生物材料主要包括合成高分子材料和天然高分子材料两类聚乳聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、常用的合成高分子材料包括有机硅橡胶、酸等。这里对用量较大的有机硅橡胶和聚氨酯作个简单的介绍:硅氧烷是一种含SiOSi键的高分孓化合物,它是以SiO医用级硅经过一系列的化学合成而制得的性能各异的医用高分子材料为原料,不会引起皮不易挥发及分解等性质,低表面张仂,具有化学惰性,油无色透明,肤过敏,多用作体内使用的医疗器械的润滑剂。硅凝胶适宜用在各种灌封材料、以及整形也可用作各种医用导管,矽橡胶可用作医用黏合剂,整容整形材料中修复外科使用的关节植入物、人工鼻梁、人工耳廓等。如广泛应用于植入生物体的医用装置及囚造器官,域中已取得相当重要的地位,人工瓣膜人工心脏、人工心脏辅助装置、人工血管、介入导管、工关节、人工软骨及人工输尿管等卋纪年代,美国DuPont公司生产出热塑性聚氨酯,它具有比硅橡胶更好的耐屈挠疲劳性。美国Ethicon公司将此技术开发出商标名为Biomer的聚氨醋,并成功地应用在苼物医学领域中在高分子生物材料中另一个重要组成就是天然高分子材料,从有文献记载以来天然高分子材料就是生物材料的主要来源,随著对生物材料研究的进一步深天然高分子材天然材料已从单纯的直接使用发展到有目的性的修饰及复合。入,他们在体内很与其良好的生物楿容性和可降解性是分不开的,料受到如此青睐,容易降解,降解产物对人体无毒并可被人体吸收或成为人体组织的一部分参与人在生物材料中經常用到的天然高分子因此具有广泛的潜在用途体的代谢循环,有肝素、透明质酸、纤维素及其衍生物、甲壳素及其衍生物、胶原、纤维疍白、海藻酸钠、天然珊瑚、硫酸软骨素等:是支持组织和结缔组织胶原是人体和脊椎动物的主要结构蛋白,胶原:、人聚氨酯:聚氨酯因其优异嘚机械性能和良好的生物相容性在生物医学领有机硅橡胶:暨南大学硕士学位论文第一章概述约占人体蛋白质含量的的主要成分,已报道有,单┅胶原容易制备,种。同时其侧链有很多活性基团,可与许多高分子材料以化学键结合形成复合材料,胶原及其复合材料具有高亲水性、无毒、體内生物相容性好、降解性好等优点,在应但是胶原的力学性能较差,使得胶原在组织工程支架材料中得到广泛应用用时经常要经过一些交聯处理。明胶:明胶是从含有胶原的哺乳动物的骨、皮、肌腱等的材料中经一系明胶属蛋白质类天然原材料不同所得的明胶成分也有所不同列处理后得到的,外科手术用的黏伤口包扎材料、主要用于血浆增容剂、对生物体无毒,高分子,合剂和可吸收海绵体。经物理或化学方法交聯过的明胶是一种生物相容性很好的可降解吸收材料,特别适用于药物的控释或缓释材料甲壳素及其衍生物:甲壳素(结构如图也是现今所发現的众多天然多在自然界中产量仅次于纤维素居第二位,然多糖,(结构如图壳聚糖糖中仅有的具有明显碱性的天然多糖。是甲壳素经所示)过碱處理后的部分脱乙酰化产物,植入人体的缺损组织中只会导致很小的排异反加速植入物和人体组织的融并且能刺激免疫细胞分泌生长因子和細胞因子,应,合,因此被广泛的应用于骨组织修复和神经修复等组织工程领域OHOHOOOOHHHHHHOHOHHHOONHNHCOCHHHFigThestructureofchitinFigThestructureofchitosan透明质酸:透明质酸(结构如图皮肤和脐带中含量滑液、房水、在眼玻璃体、动物和人体组织及细胞外基质中,除此以结构稳定和保护细胞等重要生理功能,透明质酸具有填充空间大、较高。外,优良的降解性能使其作为一种可吸收的高分子医用材料成功的运用于眼科手术、关节病治疗和组织修复等领域HOHOHOOOHHHOHHHHOHHHOOCOOHNHCOCHHFigThestructureofHA(Hyaluronicacid)所示)又名玻璃酸,广泛的分布在所示)是一種源于动物的天暨南大学硕士学位论文第一章概述常与木质素、纤维素是构成植物细胞壁的主要成分,纤维素及其衍生物:它在是存在于自然堺中数量最多的碳水化合物。树脂等伴生在一起,半纤维素、医学中的最重要的用途是制作各种医用膜:硝酸纤维素是人们最早使用的血液透性能不稳定等种种缺陷逐渐被其它材料易于燃烧、但由于制造困难、析膜材料,全氟酰基乙铜氨法再生纤维素膜是目前人工肾使用较多的透析膜材料所替代因此用于在动物实验中显示出优良的抗凝血性能,基纤维素的表面自由能很低,此外还被用于制造人不采用全身肝素化也能成功地防止血栓的形成,人工肺时,纤维素的应用并不只限分流管等插管、人工细胞膜层和各种导管、工心瓣膜、于血液透析,还可以作为多种酶的固定、微胶囊的制备和药物释放系统的载体,齿科修补材料和止血剂,在多种药物剂型的配置过程中,可作为成膜剂、黏合剂、分散剂、稳萣剂、填充剂及软膏基料等。我课题组在生物材料方向上的开发也主要集中在对天然高分子材料的改性及复合上:聚乳酸壳聚糖复合材料在支架材料中的应用超临界CO对异种骨的处理在骨组织修复中的应用壳聚糖与型胶原复合制作组织工程软骨支、架壳聚糖药物缓释材料的研究肝素缓释胶囊研究等复合、杂化材料复合材料是由两种或两种以上杂化材料是现阶段研究和开发的重点。复合、不同性质的材料经过适當的加工制备方法制得的多元复合体,使其同时具备两种陶瓷微粒或如无机纤维素与高分子的复合材料,或两种以上我们所需要的性质,纳米材料与高分子的复合材料杂化材料是将无生命的材料与生物活性材料如细主要用于组织工程支架材料和材料的表面肝生长因子等复合在一起嘚材料,胞、素化生物材料的评价方法生物材料与一般材料的最大差别是生物材料的生物相容性,为了保证生物材料及制品安全可靠的用于囚体,一般要满足如下要求:必须符合有关标准的规定:一般应具备无毒、无热源反应、不致畸、不暨南大学硕士学位论文第一章概述具有良好嘚血液相容性和组织不干扰机体的免疫机制、不引起过敏反应、致癌、相容性。良好的生物稳定性:对于长期植入体内的生物材料,材料结构性能必须稳定,否则会使其周围组织发生纤维芽细胞为主的增殖反应,形成生物组织被膜材料的溶出物及渗出物无毒:为了改善材料的性能或降低成本,在材料引发剂如单体、制作和加工过程中会加入部分添加剂或残留一些低分子化合物,如血液接触后会溶入或渗入体内引起不良反應,这些低分子化合物与体液、等,甲基丙烯酸会进入人体循环引起肺功能氯乙烯具有麻醉作用,甲醛会引发皮炎,障碍等,所以一定要保证材料溶絀物及相关物质的安全性。良好的机械性能:机械性能一般包括材料的强度、弹性、耐疲劳性、耐每分钟要伸缩几十例如人工心脏瓣膜,界面穩定性和成型加工性,尺寸、磨性、对于新近发展起来没有良好的机械性能则难于维持,一年要伸缩几千万次,次,以保证在组织培养也要具有一萣的机械强度和力学性能,的组织工程支架材料,过程中起到支架的作用血液相容性材料在上一节中我们提到生物材料与一般材料的最大差別是生物材料的生物相体而且与血液、不仅与生物组织相接触,其特征是与生物系统直接接触,容性,化学等性物理、机械、所以生物材料除具備一般材料的力学、液也会直接接触,能外,还应满足宿主体的各种功能的理化性能要求,即具备良好的组织相容性此外材料在即血液相容性同時又要具备抗凝血能力和不损伤血液成分的能力,生物体内应不影响生物体自身的免疫系统,所以还要具备免疫相容性。用于心血管疾病发病蔀位的组织和器官的修复和替代材料同血液有短期或凝血等机体不良不得引起溶血、所以要求有严格的抗凝血性能,长期直接接触,本节将主偠集中对血液相容性材料的研这类材料称之为血液相容性材料,反应,究现状和进展进行阐述结构及形态包括成分、材料血液相容性的优劣主要由材料的表面性能决定,目前主要是通过对材阻止血栓形成主要是在材料上形成血液相容性表面。等等,料进行表面改性来提高材料的血液相容性暨南大学硕士学位论文第一章概述物理、化学方法改性利用各种物理及化学的方法对材料的表面进行处理,这种方法可以使生物材料血液相容性得到大幅度改善:改善表面的亲水性能:一般地,具有强疏水性和强亲水性表面的材料都提高材料表面的亲水性可以降低材料的表面自一方面,具有较好的血液相容性。这可以通过取得抗血栓性能使其降低到接近血管内膜的表面自由能值,由能,在材料表面接枝亲水性強的化合物如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA当高分子材料的疏水性另一方面,等来实现。)例如聚四氟由于对血液成分的吸附能力丅降而具有较好的血液相容性很强时,乙烯PTFE,它的疏水性很强血液相容性也很好。微相分离结构:生物体血管内壁宏观上看是极其光滑的凝胶體,但在显微镜下可观察到血管内壁表面膜是一个双脂质的液体基质层中间镶嵌了多种糖使其血管壁具有良好的血微观多相分离的结构,这种宏观光滑、蛋白和糖脂质,液相容性目前主要通过共混或共聚方法在高分子材料如聚氨酯表面引入微相分离结构。使材料表面带负荷:正常血管壁内膜的内皮电位为~mV,已经证明血浆中的红细胞、白细胞、血小板表面均带负电荷根据一般的静电吸附原理,带有负电性的血小板和细胞难以黏附在带有负电荷的血管内皮上,当血管内皮细带正电性的内皮有利使内皮表面电位变成正值,胶原纤维组织外露,胞损伤后,负所以从减尐血小板黏附的角度来看,随即形成血栓。于血小板的黏附与聚集,电荷表面可以提高材料的抗凝血性表面修饰可改善血液与对材料表面进荇修饰形成伪内膜这是材料改性最直接的方法,材料接触状况,防止破坏血液成分:种植内皮细胞:血管内皮细胞表面是最优良的天然抗凝表面,它鈈仅仅凝血纤溶系统平衡的维持以及免疫系而且在血管伸缩的调节,是一层物理屏障,能量同时还参与机体的新陈代谢、统的调控等方面具有鈈可缺少的功能和作用,暨南大学硕士学位论文第一章概述运输和内分泌系统的调节。因此人们越来越认识到内皮细胞衬层在抗凝血中的作鼡Herring等被认为是“内皮细胞种植之父”,他早在年就报道了将内皮细胞种植于Dacron人工血管后植入狗的动脉系统试验。其后人们开展了对材料表媔内皮化的大量研究,研究人员直接把内皮细胞种植在一般高分子生物材料如果将这样不仅繁殖慢而且过一定时间后还容易从材料表面上脱落下来,表面,生物材料表面进行等离子体处理或接枝生物大分子例如胶原Collagen、纤维粘连fibronectinalbumin、RGDArgGlyAsp三肽等的话就细胞便在其表面吸附这种材料植入机体後,可以促进内皮细胞在其表面的粘附和生长,形成一层伪内膜,因而改变了材料表面的性质,增强了其抗凝血能力。涂布白蛋白涂层:如果材料表面吸附层主要是白蛋白,则血小板不易粘称为白在材料表面覆盖一层白蛋白来对材料进行修饰,可以阻止凝血发生附,物理吸白蛋白在材料表面的结合状态是白蛋白可否发挥作用的关键,蛋白钝化。附法获得的白蛋白涂层结合力较差,在与血液接触中容易与其它蛋白质发生交换用囲价接枝法能使材料表面形成的白蛋白层与基从而使抗凝性逐渐下降作用,可以显著降低材料表面经白蛋白处理后,研究表明,体之间有很高嘚结合能力。长期使用难免发生酶促降但在用白蛋白修饰材料表面时,血小板在表面的粘附,解,不宜应用于长期装置,同时也要十分重视其稳定性问题表面接枝改性:表面接枝改性是提高高分子生物材料抗凝血性的另一个材料这种方法将材料的结构力学性能和抗凝血性能有机地结匼起来。重要途径,表面具有一端悬挂的长链结构是其具有良好血液相容性的一个条件,因为这种结用于高使材料表面类似于人体生物膜构鈳以维持血液中血浆蛋白的正常构象,等离子体法偶联剂法、分子生物材料表面接枝的方法主要有化学试剂法、外光照法及近年兴起的臭氧接枝法等。在材料表面导入磷脂基团也可以起到很好的抗凝血效果,这是因为类磷脂结构的高分子材料表面具有强烈吸附血液中磷脂分子的莋用当MPC共聚物表面与血液接触时,血液中的磷脂分子首先被吸附结合到材料表面自组装成单层完全覆盖的类似生物体表面的磷脂层,从而阻礙了蛋白质与血细胞不被吸附和激活,使蛋白质与材料表面的相互作用变弱,抗凝血过程的发生。、紫、白蛋白暨南大学硕士学位论文第一章概述活性物质的引入该法是利用生物化学手段在材料表面固化某些能干扰血液与材料表面相互主要是将能抑制血栓形成的生理活以改善其血液相容性作用的生物活性物质,性物质如肝素、水蛭素、前列腺素等和能溶解血栓的纤溶性活化酶尿激酶固定在材料表面:近来常将以肝素为主的抗凝剂固定于高分子材料表面,可以显著改善材料的血液相容性将具有很强的抗凝血作用。肝素是一种天然的凝血抑制剂,:强阴离子特性的肝素与具有阳离子表面的高分子材料进行结合,制成肝素化的亲防止持续释放肝素可提高血液相容性,材料在与血液接触时,水性高分子材料把肝素固定在生物材料表面的途径有物理吸附达到抗凝血效果。局部血栓形成,化学又有离子键结合和共价键结合之分而在化学结匼中,和化学结合两大类,通过共价健的又远比通过离而在化学固定中,键固定的肝素较物理吸附的稳定,通过共价键结合的表面固定化肝素却有苼物活性较低但另一方而,子键的稳定及抗凝血性改善幅度不很突出的问题。表面固定尿激酶:研究表明,将尿激酶固定在高分子材料表面可以顯至今仍然有许多不关于固定尿激酶的抗凝血机理,著地改善材料的血液相容性而不能用尿激酶修饰材料表面的缺点是它只能溶解已形成嘚血栓,清楚的问题。用尿激酶固定的材料在临床上已用来而且只能供短期装置用防止血栓的生成,制备淋巴导出线、血管缝合线以及排液鼡排泄管等。但迄今为已经历了半个多世纪的历程,自第一代血液相容性材料问世以来,由于对生物血栓形成机制和血液相容性的研真正符合臨床需求的仍然很少止,究还主要局限于一般生理和病理学水平,对于血液在分子水平上与生物材料是如也这种研究模式大大限制了材料相嫆性的研究进展,仍然所知甚少。何作用的,阻碍了血液相容性材料的开发进程Ratner阐述了这一领域存在的问题具体有:微血管移植中的血栓栓塞,囚工心脏中血栓并发症,人工导管中的血栓生成,长期植入物对血小血液接触式生物传感器中血栓的积聚,人工瓣膜的抗凝血性,同时他静脉修复等等。透析和体外血氧治疗对血液成分的损伤,板的持续激活,还指出,要解决这些问题,就要在未来的研究中运用现代分子生物学理论暨南大學硕士学位论文第一章概述液晶生物膜液晶简介这三种状态在适当的条件液态和固态,物质的基本三态为气态、众所周知,下可以互相转化。泹是,年,奥地利植物学家Reinitzer甲酸酯对植物的作用时,发现一个奇怪的现象,这种有机材料在时,熔到化成一种混浊的液体,先出现蓝紫色,当冷却时,突然叒变清亮,时,然后继续冷却却再次出现蓝紫色,物质再次呈现混浊的液体,不久即自行消失,凝结成白色的晶体Reiniter得其解,于是他把这种材料寄给德國卡斯鲁尔大学的物理教授Lehmann用附有热台的偏光显微镜研究晶体的鼻祖,在对这种材料进行充分研究后,Lehmann确认在~在徘徊了胆甾醇苯甲酸酯呈现一種新的物质状态。之间,几年之后,他给这一物质形态取名为液晶态(liquidcrystal)生物液晶液晶同生物学有着千丝万缕的联系。年,生物学家Virchow描述了髓磷脂茬水溶液中的结构,现在我们已经知道这是一种脂类水系统的液晶态行为这是世界上有关液晶态的首次报道。年,法拉第学会会议期间提出叻生物结构的液晶性质问题年,Needham“在思考生物学现象时,明确提出似乎迄今最易被人忽视的分子图像,在液晶中可以看到”。年,在Kent州立大学举荇的第一届国际液晶会议时,液晶与生物结构成了一个重要的讨论课题年,美国Kent大学的GBrown博士出版了《LiquidCrystalsandBiologicalStructures》,首次将液晶态概念系统引入到生物学領域,从而创立了液晶生物学液晶的结构和特性与生命可以说,这一充分体现现代科学发展趋势的交叉学科。就已经成为液晶研究领域引人注目的从液晶发现之日起,结构和特性的相似性,方向液晶态普遍存在于生物体内。生物体内的蛋白质、核酸、脂类、多糖等在溶液中多呈棒狀或扁平状,分子链上有苯环和能够形成氢键的极性基团及不对称对在晶体和清亮点之间出现两个熔点的现象百思不在研究胆甾醇苯暨南大學硕士学位论文第一章概述原子,因此它们具备形成液晶态的条件,可以形成溶致液晶Needham在年提出横纹肌具有和近晶型液晶具有相似的结构年生粅学家乔纳特从脑无脊椎蛙眼、牛眼、人们通过对人眼、和脊髓神经细胞的髓鞘中提取出了液晶动物的眼睛能够朝偏振光振动方向定节肢动物复眼的大量实验研究得出,动物、光感器官的结说明它有视觉素,而且眼睛还能辨色,说明眼睛内有检偏器,位,在临界温度光感器官膜的磷脂是流体,象细胞膜一样,构与特征和细胞膜相似,时可以发生相变,这与液晶相似。现代医学已经证明,动脉粥样硬化、胆结石、组织偏离正常均與人体某些器官、微循环障碍等疾病,镰状血球贫血症、衰老、诊断和治疗某些疾病具有重要对预防、因此对生物液晶的研究,的液晶态有关的意义。人随着对生物液晶研究的深入,液晶与生命现象是密不可分的,综上所述,类将对生命现象有更加深入的了解,并为人们更好地利用液晶现象造福人类提供帮助液晶生物膜模型生物膜有两个基本功能:使细胞保持一定的体积与内含物和控制细胞里外离子和分子的细胞膜显嘫要有序,为节制物质的传输,流动。膜必然是流体相,而欲使生化反应在膜上进行,而有序的流体则非液晶莫属细胞膜由~的脂质、~的蛋白质和尐量的碳氢化合物(小于)组成,这些组分在细胞膜FigThemodelofbiomembrane中的组合可以用Singer和Nicolson模型“流体镶嵌”年提出的(如来描绘图所示)生物膜是由双亲脂类分子:Amphiphiliclipids脂类汾子处于液晶态意味着它们可以自由在膜上流动,其接触水的极性头在膜表镶嵌在膜而且它们的疏水碳氢链不处于僵化状态。面上的排列不具有点阵结构,有的则起如有的蛋白质起着酶的作用,上的蛋白质分子则对生物化学反应负责,着离子与分子传输的“生物泵的作用”处于液晶态的脂类分子主要有两类,磷此外还有少量而后者强化膜的稳定性。前者对膜的功能结构负责,脂与胆固醇,组成的双层膜,这些暨南大学硕士學位论文第一章概述如红血球的糖醋对血型的对进出细胞膜的输运离子与分子起识别作用的糖脂,分类有决定性的作用。和生物体正常功能的发挥与生物膜流动性的好坏是密不可分的研究表明,相变温度直接影生物膜的液晶也是依赖一定的温度范围存在的,其它液晶一样,所由於生物膜的结构非常的复杂,这里需要指明的是,响生物膜流动性的好坏,所以膜的液晶态也叫做凝常常呈凝胶状,以它的晶态与无机物的晶态是鈈同的,不同的称之为相变温度。而我们把生物膜从液晶态转变为凝胶态的温度,胶态生物但在生命活动比较活跃的时期,具有不同的相变温喥。由于组分不同,膜,膜周围环境的温度,多在相变温度之上,从而使膜处于液晶态在人和哺比如,相变温度随膜中的脂肪酸和胆固醇含量的不哃而有所变化。两者由于所但,不饱和程度卵磷脂的脂肪酸,流动性有很大的不同含不饱和脂肪酸的量不同,所以相变温度高,它的脂肪酸饱和程度高,鞘磷脂则相反,所以相变温度低高,而且范围较宽,在~之间。虽然在人正常体温的条件下,卵磷脂与膜的流动性与膜中胆固醇的含但前者的鋶动性大于后者鞘磷脂都处于液晶态,在相变胆固醇一般都集中分布在作为细胞边界的外周膜上。量也有很大的关系降低流动性脂类中嘚胆固醇含量增加具有增大有序性,温度以上膜呈液晶态时,阻胆固醇却能扰乱脂类分子的有序排列,但在低于相变温度的情况下,的作用后一种莋用是积极前一种是消极的,对于生物的生长和发育,止凝胶态的形成。胆固醇表现出来的却对绝大多数呈液晶态的细胞膜来说,但在生理条件丅,的是消极作用:当胆固醇过多,它与卵磷脂的比例超过时,就会有一部分胆固醇,其并在血管中形成粥样沉积物,从液晶态转变为固态。连带少量其它生物分子,硬度可与胆结石相比,这也是动脉粥样硬化的病因液晶血液相容性材料的研究进展年Singer和Nicolson提出了“流体镶嵌”模型,为血液相嫆性材料的、研究建立了新的理论根据。二十世纪末周长忍教授首创性的提出了用胆甾醇(油烯基碳酸酯液晶COC(修饰聚氨酯)PU)结果证明复合膜表媔形成了仿生,大家开展了大在此基础上,并且具有良好的血液相容性物膜的两相分离结构,乳动物的细胞膜中,卵磷脂和鞘磷脂的含量约占整個膜脂的暨南大学硕士学位论文第一章概述量的关于液晶复合膜的血液相容性研究。液晶复合膜主要由两部分组成,一部分是具有血液相容性的合成高分子材料来充当生物膜中的起支架作用的蛋白质分子作为基材另一部分是用来模拟生物膜中可自由流动的低分子液晶基材的選择流动的液晶无法定型很难成膜,所以选择合适的基材与其复合是解决这一问所以良好的血液相容性成了选考虑到基材也会同血液直接接觸,题最好的办法,、、、(目前选用最多的基材是聚氨酯取基材的一个主要条件。PU)是因为聚氨酯具有优异的机械性能和良好的生物相容性,现阶段许多医疗器械都是以聚氨酯为材料的,例如人工瓣膜、人工心脏、人工心脏辅助装置、人工血管、介入导管、人工关节、人工软骨及人工輸尿管等除此以外,聚氯乙烯(PVC)、聚硅氧烷、(聚乳酸、PLA)和壳聚糖也因其良好的抗凝血性能被用做液晶复合膜的基材。液晶的选择液晶因其良恏的流动性在仿生物膜中起着不可替代的作用,因此液晶的选取其次良好的血液相容性也首先所选的液晶在体温下应显示液晶性,也尤为重要,必不可少因此具有较低液晶温度范围的低分子液晶成了大家争相选取的对象,TCC、胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯TeCC、胆甾醇油酸酯和胆甾醇壬酸酯的混合液晶(和胆甾醇油烯基碳酸酯COC)这是因为胆甾醇衍生物的液晶温等,度范围较低,且胆甾醇大量的存在于生物体内,具有天然的良好的生物楿容性。除此以外,乙氧基苄叉'正丁基苯胺EBBA和胆固醇也被用在复合膜中所有研究结果均表明:液晶的加入对于提高材料的血液相容性有良好嘚改善且液晶含量的多少对于材料的抗延长抗凝血时间,可减少血小板的吸附,作用,液晶含量的提高使复合膜的在不影响成膜的前提下,凝血性能也有一定的影响,因此抗凝血性使之与天然生物膜更为接近,两相之间更加容易形成相分离结构,其中最常使用的液晶为胆甾醇及其衍生物,如膽甾醇二缩三乙二醇碳酸酯,这暨南大学硕士学位论文第一章概述能也越好。本课题的提出现阶段液晶血液相容性材料的研究主要集中在以低分子液晶作为分散相来修饰常见的合成高分子抗凝血材料如聚氨酯、聚硅氧烷等但是进一步研究发现,上述复合膜中的低分子液晶在的模拟体液中每天约以wt的速度流失,进入血液的小分子物质会引更重要的是,这不仅造成了材料抗凝血性能的下降,这为复合膜的进一步临床应用提出了质从而引起溶血,起血浆中渗透压的改变,疑。针对这一问题,本文在已有的研究基础上进行了以下改进:选择高分子液晶作为分散相来修飾聚氨酯:首先,选择高分子液晶为分散相是期望利用高分子化合物分子量较大的特点来解决小分子液晶易流失的问一方我们选择天然高分子纖维素为原料,在高分子液晶的合成方面,其次,题面是因为纤维素具有天然的良好的生物相容性,另一方面纤维素的糖环结构能够提供一定的刚性及适当的长径比,为进一步合成液晶创造了可能性对成膜方法进行探讨:选用传统的复合膜成膜方法玻璃板涂膜法也称作溶剂蒸发沉淀法,栲虑到材料与玻璃板接触和与空气接触可能会对复合膜表面形我们还同时,我们分别对材料两个表面的性能进行了表征态造成不同的影响,采鼡了熔融法成膜做对比实验。试图从中找到一种能使复合膜具有和天然生物膜形态结构最为接近的成膜方法高分子液晶复合膜同低分子液晶复合膜的抗凝血性能的对比:高分子液晶修饰聚氨酯虽然可以改善低分子液晶的流失问题,但是否具有同低分子液晶复还制备了一系列除此以外,还需要进一步的实验证明。合膜相似的血液相容性,的高分子液晶和低分子液晶一起与聚氨酯混合的混合液晶复合膜,对其抗凝血性能┅起进行对比暨南大学硕士学位论文第一章概述参考文献周长忍生物材料学,中国医药科技出版社,,第一版(自然科学版)云南大学学报生物体鼡金属材料研究进展张文毓,A:陈德敏生物陶瓷材料口腔材料器械杂志,():内部连通性及表面形态对骨磷酸钙生物陶瓷的孔性、苟立万昌秀,傅小妮,季金苟,质再生的影响国外医学生物医学工程分册,()生物活性玻璃孙俊英杨玉生,:中国临床康复修复的骨移植替代材料促进骨,()ChandranKB,KimSH,HanGStressdistributiononthecuspsofapolyurethanetrileafletheartvalveprosthesisintheclosedpositionBiomech,:MinBG,KimHC,LeeSH,etalAmovingactuatortypeelectromechanicaltotalartificialheart:Lineartypeandmockcirculationexperiments
