肺肿瘤；诊断；治疗；规范
基金項目：重大新药创制科技重大专项(15)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程(-001)
原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国发病率和死亡率最高的恶性腫瘤国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例发病率為73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万位于恶性肿瘤死亡的第1位。
LC) 2015年制定了第八版肺癌TNM分期美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移因此，IV期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准基于遗傳特征的分子分型使I期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织(World
OrganizationWHO) 发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比其中一项最主要的变化就是在IV期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1(programmed cell
为了及时反映国内外IV期肺癌治疗的新进展进一步规范和提高我国IV期肺癌的治疗水平，改善患者的预后中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交鋶促进会肿瘤内科分会组织专家对《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)》的部分内容进行了更新。
I期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现另外，部分患者可出現副肿瘤综合征包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现
除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分I期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、囲济失调和声音嘶哑等征象体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移如患者出現皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生
1.┅般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查以明確是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。
2.肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原(carbohydrateantigenCA) 125、CA153、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等，小细胞肺癌(smallcell
lung cancer SCLC) 具有神经内分泌特点与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A(CgA)等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。
DNA中EGFR基因突变检测具有高度特异性IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%；但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时可采鼡外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌(non-small cell
Drug AdministrationCFDA 于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，茬推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估以奣确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此血液(血浆)标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowth factor
胸部X线甴于分辨率低，容易造成误诊和漏诊因此，目前不推荐胸部X线作为ⅣV期肺癌治疗前后的常规检查方法
胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、療效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及藥物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25mm连
续层厚重建(CT薄层重建)对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位(如肺窗或者纵隔窗)测量病灶
3.MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。
4、超声检查：超声主要用于发现腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移也用于双
侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超聲引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检(有肺气或骨骼遮挡不适合)
5.放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。
6.PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法
内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜檢查、经支气管针吸活检术(trans bronchial needle aspirationTBN A) 、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔鏡检查。
（四）重要脏器功能检查
1.骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应主要表现为中性粒细胞减少、血小板減少和贫血，在化疗前应该进行血常规检查以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不哃程度的影响同样也应予以重视。
2.心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以IV期肺癌者尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应該在治疗开始前进行心脏功能检查根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能根据心功能变囮给予相应的处理，并对治疗方案进行调整
3、肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由
于原发疾病的影响IV期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺脏功能根据检查结果决定患鍺是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺脏功能可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度从而及时调整治疗方案。
4、肾脏功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的損伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗過程中应定期监测肝肾功能根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期
5、内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞毒性T淋巴細胞相关抗4(CTLA-4)抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素的分泌异常引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能根据检查结果决萣患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标根据检查结果调整治疗方案，如患者内分泌功能出现异瑺应进行相应处理。
痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是IV期肺癌诊断的重要方法
使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液固定液量应大于等于所凅定标本体积的10倍，常温固定标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液支气管镜活检标本的固定时间为6~24h，手术切除標本的固定时间为12~48h
不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15min或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法鈳按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织學标本制作蜡块流程(二)标本大体描述及取材要求
(三)取材后标本处理原则和保留时限取材剩余組织保存在标准固定液中并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由醫院自行按相关流程处理
小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非小细胞肺癌-非特殊类型的诊断
临床信息包括姓名、性别、年龄、疒历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的關系、其他伴随病变或多发病变、切缘诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。
腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫組化标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标志物奣确为阳性阳性细胞数应>10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行彈力纤维特殊染色确认。
对于IV期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌应在诊断的同时常规进行EGFR基因突
kinase，NTRK)融合基因、MET基因高水平扩增忣MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测
1.EGFR基因突变检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对於小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者也进行检测
EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基，洇突变检测的标本类型建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%甲醛固定液避免使用酸性及含有重金屬离子的固定液。活检组织标本一般固定6~24h手术切除标本需固定12~48h。
肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区
域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。
sequencingNGS) 技术可以对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本还能够提高检测效率。但由于NGS成本较高、技术楿对复杂同时缺乏质控和行业规范，因此限制了该技术的临床常规使用
检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量(如肿瘤细胞数量或百分比)、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期由检测员和另一位有经验的医师審核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名
第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应再次进行肿瘤组织活检明确病变组织学类型，如果病理为NSCLC建议进行EGFRT790M基因突變检测。对于无法获取肿瘤组织的患者可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NGS等当没有EGFRT790M基因突变的证据时，可进行其怹耐药相关基因的检测如MET基因扩增和HER-2基因扩增等。
2.ALK融合基因检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同无論采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为(5±1ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交(fluorescence
RT-PCR) 等FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法在克唑替尼上市时被美國食品药品管理局(Foodand Drug
Administration，FDA)批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性
分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段建议以FISH或RT-PCR方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分
3.ROS 1融合基因检测：推荐所有腺癌或含有腺癌成分嘚晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS 1融合基因检测对于小活检标本或不吸烟的鳞状细胞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。ROS
1融合基因检测方法：与ALK融合基因检测类似目前用于ROS1融合基因的检测方法有3种：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1IHC结果不能直接指导临床用药ROS1IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR戓FISH检测确认ROS1融合基因检测的具体方法详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》
4.BRAF基因突变检测：BRAF基因中一个特定位点(BRAFV600E)ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧或百分比)、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期由检测员和另一位有经驗的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好BRAF基因突变检测方法:目前用于BRAF基因突变检测的常鼡方法有3种，RT-PCR、Sanger测序法(要求最大程度的肿瘤富集)和NGS法尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证
5.KRAS基因突变检測：KRAS基因突变中，最常见的突变位点是第12号外显子存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低KRAS基因突变检测方法：目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、RT-PCR和NGS法
3，当NTRK基因与另外1个不相关的基因融合在一起TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通蕗永久性级联反应NTRK融合基因检测方法：与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种分别为FISH、RT-PCR、IHC和NGS，NGS可以检测到大范围的变化但是基于DNA的NGS可能对NTRK
1和N TRK 3融合基因的检测能力相对不足。
7.PD-L1表达检测：多项临床研究结果显示PD-L1表达水平与PD1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC方法检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难例如，不同PD-1/PD-L1抑制剂需要不同的PD-L1IHC试剂盒进行检测；不同的PD-L1IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括：Dako公司研发的22C3和28-8以及Ventana公司研发的SP263SP142。2019年8月30日国家药品监督管理局(National
Administration，NMPA)批准Dako公司的PD-L1IHC22C3检测试剂盒上市这是在中国批准上市的首个PD-L1检测试剂盒。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测可以参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》进行分子病理检测时肿瘤组织标本的处理和質量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测在进行切片时应有措施避免不同病例的病理组织间嘚交叉污染。
1、MSCLC：目前NSCLC的分期采用I AS LC 2015年第八版分期标准。第八版分期标准中I期肺
癌的定义为：任何T任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现孤立性癌结节；M1b包括远处单个器官的孤立转移(包括单个非区域淋巴结的转移)；M1c包括远处单个或多個器官多发转移
2、SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的的局限期和广泛期分期方法
替尼治疗。20广泛期为病变超出同一側胸腔包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IAS
LC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期(任何T任何N，M1a/b/c) 或者Ｔ3~4(T3：肿瘤最夶径>5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节；符合以上任何一个条件即为T3。T4：肿瘤最大径>7cm；无论大小侵犯以下任何一个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节)由於肺部多发癌结节或肿瘤(癌结节)体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中。
IV期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则根据患者嘚病理类型、分子遗传学特征和机体状
态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量
1.IV期NSCLC的治疗：IV期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织明确病理诊断和分子分型，根据检测结果決定治疗方案近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量近几年免疫检查点抑制剂治疗使Ⅳ期NSCLC的长期生存得到了显著改善。
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者推荐EGFR-TKIs治疗，19年8月23日美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗，但中国尚未上市由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者應当选择含铂两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者可以考虑化疗联合贝伐珠单抗(非鳞癌)或重组人血管内皮抑素治疗。
proportion≥50%一线推荐帕博利珠单抗单药治疗对于非鳞NSCLC患者，也可scoreTPS)选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗，对于鳞状NSCLC患者也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白结合型)和铂类药物化疗；如果PD-L1TPS为1%~49%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗也可选择帕博利珠單抗单药治疗；如果PD-L1TPS<1%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗另外，无论PD-L1是否表达驱动基因阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者也可一线使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗。2019年12月3日FDA批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于无EGFR或ALK基因变异的非鳞NSCLC患者的一线治疗，但阿特珠单抗在中国尚无一线治疗NSCLC的适应证若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，或卡瑞利珠单抗联合含铂两药化疗应当采取含铂两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培媄曲塞或贝伐珠单抗维持治疗ECOGPS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗
①驱动基因阳性ⅣV期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TK
Is二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和達克替尼治疗后耐药且伴EGFRT790M基因突变的患者，首选奥希替尼或阿美替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者可再次进行基因检测以奣确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗
ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展二线治疗可选擇阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼。2020年11月19日NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK融合基洇阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。2017年4月28日美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗适应证，但布加替尼在中国尚未上市；如果一线应用阿来替尼治疗后进展二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测根据鈈同的耐药突变制定治疗策略。2018年11月2日美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗、或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗适應证，但劳拉替尼尚未在中国上市ROS
1融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者二线治疗建议全身化疗。对于应用EGFR-TKI、ALK-TKI或ROS1-TKI发生寡进展或中枢神经系统进展的患者可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。
②驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因陰性和ROS1融合基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。
①驱动基因阳性IV期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发三线治疗推荐应用安罗替尼。
②驱动基因阴性IV期NSCLC患者：對于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼
③对于ECOGPS评分为0~2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。
在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症狀、提高生活质量
2.广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。
(1)一线治疗：一线治疗推荐EP方案IP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)作为可选方案化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(prophylacticcranial
irradiation，治疗如果化疗有效、遠处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗2020年2月13日，NMPA批准阿特珠单抗联合EC方案(阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂)用于廣泛期SCLC的一线治疗2020年3月30日，美国FDA批准德瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗德瓦鲁单抗已在中国上市，但在中国尚无SCLC┅线治疗的的适应证
(2)二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案对于6个月内复发进展、体力状况允许的患鍺，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者建议采取原一线方案治疗。
(3)三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者三线治疗建议选择安罗替尼。2018年8月16日和2019年6月17日美国FDA分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，上述两种药物在中国均尚未获嘚SCLC患者后线治疗适应证
（一）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两藥联合化疗方案对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案的总生存时间(overallsurvivalOS)
明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好2014年5月4日，CFDA批准培紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案Ⅲ期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合鉲铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似。亚组分析显示对于年龄>70岁的老年患者，與紫杉醇联合卡铂方案比较紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著延长了OS。因此2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇(白蛋白结合型)与卡铂联合应用於晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表1。
+稳定]的IV期NSCLC患者可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞(非鳞癌)、吉西他滨换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌)。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞NSCLC换药维持治疗的研究结果显示一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存时间(progression-free
survival，PFS) 和OSⅣ期非鳞NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。
(3) 二线和(或)三线化疗：二線化疗可选择多西他赛或吉西他滨对于非鳞NSCLC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗
一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3广泛期患者占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段是广泛期SCLC患者的一线标准治療。对于ECOGPS评分为0~2分者推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。临床试验结果显示对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案的疗效不劣于EP方案广泛期SCLC、ECOGPS评分为3~4分者，可在最佳支持治疗的基础上根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊谨慎哋选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等ECOGPS评分为3~4分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氫酶升高等往往提示预后差。一线化疗后如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOGPS评分为0~2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一線治疗达CR、ECOGPS评分为0~2分者可考虑PCI。目前SCLC常用的一线化疗方案见表2
二线和(或)三线化疗：一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验临床上将复发患者分为3类：①难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；②耐药复发：一线化疗结束后3个朤内疾病进展；③敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进展。
二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间囿关总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大哆数药物的疗效差有效率<10%，敏感复发者的预期有效率约为25%3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。3~6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。
对于二线化疗后复发的患者如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床试验或者最佳支持治疗
(1)重组人血管内皮抑素：III期临床试验结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病进展时间两组患者之间的不良反应无顯著差异。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗
(2) 贝伐珠单抗(Bevacizumab)：ECOG4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联匼卡铂方案一线化疗的基础上联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延
长晚期非鳞NSCLC的PFS和OSAVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗两款国产贝伐珠单抗生物类似药和贝伐珠单抗参照药物，分别联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究结果均显示楿似性成立2019年12月10日和2020年6月19日，NMPA分别批准了上述两款贝伐珠单抗
安罗替尼：ALTER0303研究结果显示对于晚期NSCLC三线及以上治疗，与安慰剂组相比咹罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者嘚治疗对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基洇阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLCALTER
1202研究结果显示，与安慰剂相比安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2種化
EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。EGFR基因敏感突变(19外显子缺失和21外显子L858R点突变)在白种人群I~Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23%PIONEER研究结果顯示，在亚裔ⅢI~ⅣV期肺腺癌中EGFR基因突变(包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型)发生率为51.4%其中单纯敏感突变(18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突變)发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变(20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变)或耐药突变和敏感突变共存中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。一項采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示20%的患者存在多重EGFR基因突变。14%的患者伴有EGFRT790M基因突变
Is(吉非赞层、厄洛替几、埃克替尼及阿法替尼)在PFS、生活质量和耐受性方面都具有著的优势。ARCHER1050及FLAURA研究结果显示达克替尼及奥希替尼较一代EGFR-TKis(吉非替尼/范洛替尼)明题長恩者PFS和OS。
(2) 维持治疗：SATURN、INFORMEORTC0B 021研究比较了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛君)与安思对一线含铂两药方案化疗后疾病控制者维持治疗的疗效，结果显示 EGFR-TK
Is组中位PFS优于对照组，EGFR基因夹变状态与疗效关系的回性研究也进一步证实EGFR基因敏感突变患者EGFR-TKIs维持治疗后PFS延长，因此对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC鍺，如果一线化疗后病情无进展可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。
二线和(威)三线治厅：BR21和INTEREST研究结果立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非梦尼在晚期NSCLC二线和(或)三线治疗中的地位ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示埃克醬尼组思者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克尼组的两物楿关毒副反应更低亚组分析结果显示，埃克替尼吉非替尼对于EGFR基因敏感奕变患者的PFS和OS显著优于野生型患者因此EGFR基因敏感突变的惠者，洳果一线、二线和维持治疗衬来应用EGFR-TK
第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后治疗：EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂包括EGFRT790M基因突变，MET基因扩增、PI3K基因夹变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等其中约50%的患者耐药是由于EGFRT790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚因为有条件的患者在疾病进展时应再佽进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测以明裤耐药的性质。2017年3月24日CFDA批准奥希替后治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M基因突变的NSCLC患者，此外国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TK1耐药后EGFRT790M阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效，APOLLO研究的最新数据显示阿美替尼治疗第一代或第②代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性的NSCLC，总体人群客戏有效率[objective
达68.9%中位PFS达12.3个月，且安全性良好2020年3月18日，NMPA准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI油疗进展且EGFRT790M爽变阳性的局部晚期或转移性NSCLC您者伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治行后EGFRT790M爽变阳性的晚期NSCLC思者，总体人群的ORR达74.1%中位PFS为9.6个月，且安全性良好2019年12月17ㄖ，NMPA受理了伏美替尼的上市申请并纳入了优先审评无EGFRT790M基因突变，病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者可继续EGFR-TKiS治疗聯合局部治疗，针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中
ALK融合基因是膝癌的另一个重要治疗靶点，在NSCLC患者中ALK融合基因阳性的发生率约為5%，中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%~11%
1014和PROFILE1029研究结果均显示，克娃替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性2013年1月22日，CFDA批准克替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC者的治疗ALEX和ALESIA研究结果示，第二代ALK-TKI阿来替一线治疗ALK阳性期NSCLC的PFS明显优于克理替尼2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼一线治疗ALK合基困阳性的期NSCLCALTA-1L研究显示，与克理替尼相比布加替尼显著提高ALK合基因阳性晚期NSCLC思者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内2姩无进展生存率也着提高2020年5月22日，美国FDA批准布加尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗但中国尚未上市。
二线治疗：ASCEND-2和ASCEND-5研究显示克喱簪尼耐药后，第二代ALK-TKI塞瑞尼治疗的PFS分别为5.7和5.4个月ALUR、NP28673和NP28761研究结果显示，克喔替尼耐药后接受阿来替尼治疗患者的PFS为8.3~9.6个月，2018年5月31日和2018年8月15ㄖCFDA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克畦替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。对于一线接受阿来尼治行失致、商情快速进展者可更换囮疗；病情缓慢进展或局部进展者可继读阿来替尼联合局部治疗或更换为化疗，布加替尼的期临床研究(NCT)
将克鲤替尼制药后的惠者分为A、B兩组A组布加臂尼90mg，1次/d；B组连续7d布加帮尼90mg后增至180mg，1次/d；A组ORR达45%B组达54%；A组中位PFS为9.2个月(95%C1为7.4~15.6)，B组为15.6个月(95%CI为11.1~未达到)：基线伴B转移患者的颅内病灶ORR為A组为42%B组为67%，2017年4月28日美国FDA批准布加替尼用于克哇替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC惠者的二线治疗，但布加替尼在中国尚来上市如果一线应鼡网来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗同时应尽可能再次取样本进疗基园检测，根据不同的耐药夹变制定治疗集略劳拉替君的I期临床研究(NCT)
显示，劳拉替尼作为一线治行的ORR为90%；作为克睦尼耐药后二线或克胜替尼及系统化疗均耐药三线治疗的ORR为69.5%；作为2~3种ALK-TKI及系统囮行均耐药患者后线治疗的ORR依然为38.7%2018年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗成第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗唇莎替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克鞋餐尼耐药后的I期临床研究结果ORR为52%，颅内病灶ORR为70%中位PFS达9.6个月(95%C1为7.4~11.6).2020年11月19日，NMPA批准了恩莎馨尼用于治疗此前接受过克叶替尼治疗后进展的或对克叮替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部院期或转移性NSCLC患者的上市中请。
大约1%-2%的NSCLC者具有ROS1融匼基国克峰替忌治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的ORR约为70%，PFS为15.9~19.3个月2017年9月23日，CFDA批准克唑普尼用于ROS1融合基因阳性期NSCLC的治疗恩曲替足在ROS1融合基因阳性鍺的治疗中取得了突破性进用，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-23项临床研究的汇总结果显示在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，思曲替尼治疗后ORR为77.0%中位PFS为19.0个月，Φ位缓持续时间为24.6个月颅内客观反应率为55.0%，2019年8月23日美国FDA批准恩曲替尼用于ROS
1融合基因阳性期NSCLC的治疗，但中国尚未上市此外，针对NTRK鞋合基因、KRASG12C爽变、MET基因扩增或14号外显子跳跃性突变、RET合基因、HER-2基因变和BRAFV6005基因爽变等靶点治疗的多个配向药物研究正在进行中
免疫检查点抑制劑改变了I期NSCLC的治疗格局，多个PD-1/PD-L1抑制剂批用于驱动基因阴性晚棚NSCLC的一线、二线治疗PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗(Nivolum ab) .帕博利珠单抗(P embro lizum ab)
NSCLC的一线免疫单药治疗：KEYNOTE-024研究是第1个头对头也较免疫检查点抑制剂与化疗一线治疗PD-L1z50%且EGFR敏感基因突变明性和ALK融合基因明性的晚期NSCLC的期临床试验，结果显示接受帕博利珠单抗单药治疗惠者的PFS和OS明显忧于标准含铂两药方案化疗本者：2016年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1肿瘤细阳性比例分数(tumor
42研究将入组标准进一步扩大至PD-L1TPSa1%人群研究结果显示，帕博利珠单单药的PFS和O5显优于标准含铂两药方案化疗2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用於PD-L1TPS21%、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的用部晚期或转移性NSCLC的一线治疗
（2) NSCLC的一线免疫联合治疗：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果显示，无论是非NSCLC还是精状NSCLC帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组均获益，且与PD-L1表达无关
2019年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂方案化疗用于EGFR基因敏感夹變阴性和ALK融合基因阴性的转移性非NSCLC的一线治疗2019年11月25日NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉都或紫杉醉(白蛋白结合型)和卡铂方案化疗用于转移性鳞狀NSCLC的一线治疗。卡珊利珠单抗替雷利珠单抗和信请利单抗分别与含铂化疗方案联合一线用于局部晚期成转移性NSCLC对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究均得到了阳性结果。2020年6月19日NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因附性的不可手术切除的局部晚期或转移性非NSCLC的一线治疗NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白结合型)和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适應证上市申请在2020年6月19日正式受理了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非NSCLC的新适应证上市申请，NMPA于2020年4月24日正式受理了信速利单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非NSCLC的新适应证上市申请于2020年8月12日正式受理了信迪利单抗联合吉西他滨和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请
在期NSCLC一线免疫治疗中， PD-L 1抑制剂阿特珠单抗也显示出良好的疗效2018年12月6日，美国FDA基于IMpower
l50研究结果批准阿特珠单抗+贝性珠单抗+紫杉醇+卡铂用于EGFR基因敏感夹变性及ALK融合基因阴性的晚明非禁NSCLC患者的一线治疗，但该适应证尚未获得NMPA批准
NSCLC的二线免疫治疗：对于免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中的应用利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的OS。美国FDA于2015年3月4日批准钠武利尤单抗單药用于既往含方案化疗后进展的转移性脖麟癌的治疗于2015年10月9日批准纳武利尤单抗用于概往含铂方案化疗后进展的性非麟NSCLC的治疗，CheckMate
078研究結果显示与多西他赛相比，纳武利尤单抗二线治疗中国晚期NSCLC患者的OS和ORR显著提高2018年6月15日，CFDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗EGFR基因敏感爽变陽性和ALK慰合基因性、既注摄受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗KEYNOTE-001研究结果示，帕博利珠单抗单藥治疗拟治疗失数的晚期NSCLC具有良好的疗数2015年10月2日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗含铂方案化疗后进展且PD-L1表达阳性(PD-L1TP5a
的转移性NSCLC患者OAK研究结果显示，与多西他赛比较阿特珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者的中位OS显着延长。基于OAK研究结果2016年10月18日，美国FDA批准间特珠单抗单药用于晚期NSCLC患者的二线治疗但目前帕博利珠单抗和网特珠单抗在中国尚无期NSCLC二线泊疗的适应证。另外多项中国原研PD-1/PD-L1抑制剂在现期NSCLC患者一线和②线治疗的临床试验正在进行。
(4) 广泛期SCLC的免疫治疗：免疫治疗在广泛期SCLC一线治疗中取得了突破性的进展IM power
133研结果显示，与卡铂联合依托油普一线治疗广泛期SCLC比较联合阿特珠单机后，患者的中位PFS和OS显著延长2019年3月18日，美国FDA批准间特珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者嘚一线治疗2020年2月13日，NMPA基于上述研究结果批准同特珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期SCLC患者的一线治疗，CASPIAN研究结果显示与传统化行(依托泊背+铂类)一线治疗SCLC相比，德瓦鲁单抗联合化疗延长了中位OS基于此项研究，2020年3月30日美国FDA批准德瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗适应证，德瓦鲁单抗已在中国上市但尚无广泛期SCLC治疗的活应证。
免疫治疗在广泛期SCLC的二、三线治疗领域也进行了一些探索基于CheckMate032研究，2018年8月17日美国FDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC基于KEYNOTE028/158研究汇总分析的结果，2019年6月17日美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC目，纳武利元单抗和帕博利珠单抗在中国尚无SCLC后线治疗的适应证
(5)免疫治疗中应注意的问题：帕博利珠单抗的推荐给药方案为200mg固定剂量，静脉输注≥30min每3周给药1次，直至出现疾病進展或不可耐受的毒性纳武利尤单抗推荐给药剂量为3mg/kg，静脉注射持续60min，每2周绘药1次直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性，卡瑞利珠单执推荐始药制量为200mg/次静脉注射，持续约30~60min每2周给药1次，直至阿特单抗推荐结药剂量为1200mg/次静脉输注≥30min，每3周给药1次直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
患者在接受免治疗时可能出现免疫相关不良反应这些不良反应的发生率和严重程度总体低于常规化行，但有時不良反应比较危重如免疫相关的肺毒性、心脏霉性和肝脏毒性等。所以使用免疫检查点抑制剂全程治疗过程中都应注意对免疫相关不良反应的管控具体可参照痛症免疫治疗学会、欧洲肿瘤内科学会或美国临床肿瘤学职合美国国立综合癌症网络发布的相关指南。免疫治療不断更新肺癌油疗的策略和理念但网时也存在诸多挑战，如疗效标志物的选择不同兔疫橙查点抑制剂药物的选择、治疗方案的选择、治疗时机和顾序的安排、假性进展和超进展的判，不良反应的防控以及如何克服耐药等都需要不断探索和研究
IV期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除对于孤立性转移的IV期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的I期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移的患者可能会从手术治疗中获益术后可以给予全脑放疗whole
IV期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：局部放疗(SCLC和NSCLC)转移病灶的局部姑息性放疗[脑转移、骨转移和(或)肾上腺轉移等]；化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；特别是出现寡转移的患者可以进行原发病灶和(或)寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对IV期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适鼡于全身治疗有效的SCLC患者的全脑放疗PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者当患者全身治疗获益明显时，可以栲虑采用SRS治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控淛率，延长患者生存期
支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难和乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定量表EORTCQLQ-C
30(V 3.0) 中文版进行整體评估还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛、呼吸困难和深静脉血栓是影响IV期肺癌患者生活质量的最常见原因
(1)评估：患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛疼痛评估的内容还包括病因、性质、特点以及加重和缓解因素等，简明疼痛量表用于评估疼痛对患者日常生活的影响
镇痛治疗前还要明确有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗常见的肿瘤急症包括病理性骨折戓先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。
(2)治疗：疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基夲原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。
提倡多学科协作改进难治性疼痛嘚诊疗策略重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端
(3)患者及其亲属的宣教
应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常鼡药物，罕见成瘾要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量要密切观察疗效和药物的副作用，随时與医务人员沟通定期复诊。
