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　　相比西药，大多数人认为中药更安全。可是，近年来，频频发生的中药注射液严重不良反应事件，又让人十分担心。2008年10月发生的&刺五加注射液&、&茵栀黄注射液&事件就是继&鱼腥草注射液&事件后，又一系列引起严重不良反应的中药注射液事件。那么，究竟是何种原因导致中药注射液产生了&风险&?今后，我们还能够放心使用中药注射液吗?如何减少不良反应的发生?为此，特别邀请中国中医科学院翁维良研究员和苏庆民研究员给大家谈谈这个问题。　　新闻回顾　　　　鱼腥草事件　鉴于鱼腥草注射液等7个注射液在临床应用中出现了严重不良反应，甚至有引起死亡病例的报告，国家食品药品监管局于日发布通告，决定从即日起在全国范围内暂停使用并生产鱼腥草注射液。　　　　刺五加事件　日，云南省红河州6名患者因使用受到污染的黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液后出现严重不良反应，其中有3人死亡。为保证公众的用药安全，卫生部和国家食品药品监督管理局发出紧急通知，要求暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液。　　　　茵桅黄注射液事件　日，卫生部通报陕西省延安市志丹县人民医院使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，死亡1名，要求立即停止使用该批号菌栀黄注射液。　　　　不良反应多，为啥临床普遍用　　　　以前，很少听到中药注射液有不良反应发生，为什么近两年来中药注射液频频发生&事故&?　　　　翁维良：中药注射液之所以频频发生&事故&，主要与中药注射液的品种越来越多、中药注射液应用越来越广泛，以及临床医师对中药注射液产生的不良反应的重视程度日益提高有关。目前，中药注射液已有130多种，已经广泛用于感染性疾病、急危重症及慢性疑难疾病的治疗，而随着临床应用的日益广泛，对中药注射液安全性的关注度也越来越高。另外，中药注射液频发&事故&与中药注射液产业发展迅速，生产企业生产条件、水平等因素也有关。　　　　既然中药注射液不良反应多，为什么临床使用仍然很普遍?它有哪些优势?　　　　苏庆民：中药注射液是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入人体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。与西药注射液比较，具有以下优势：①中药注射液在病毒性疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病方面具有较好的优势，②中药注射液具有较好的综合提高免疫功能的作用，在治疗急、慢性疑难疾病方面的应用日益广泛;③中药注射液是具有我国自主知识产权的原创药品，价格较低，竞争性强。　　　　特别提醒：通常，中药注射液的不良反应多发生在用药60分钟内，以过敏反应为主，约占不良反应的2/3，主要表现为荨麻疹、药疹、腹泻、咳嗽、烦躁、呼吸困难或过敏性休克等临床症状。　　　　多重因素，导致不良反应发生　　　　中药注射液不良反应与哪些因素有关?　　　　翁维良：药物本身的因素，即中药质量。中药来源于植物、动物和矿物质，成分复杂，而中药材质量受产地、生产年限、采收季节、入药部位、加工炮制、储藏等多因素影响，质量差异较大。此外，中药注射液成分复杂，包括有效成分，如双黄连注射液金银花中的绿原酸;毒性较大的成分，如异长春花碱;致敏成分，如色素、树脂、挥发油等;其他如蛋白质、多肽、多糖等大分子物质及杂质，如清开灵注射液中水牛角的大分子蛋白质易作为抗原或半抗原，使人体产生病理性免疫反应，添加剂也可使机体致敏。　　　　如果将中药注射液与其他注射液联合使用，会增加不良反应的发生吗?　　　　苏庆民：一般地说，应尽量避免中药注射液与西药或其他中药注射液合并使用，尤其是可能引起严重不良反应的配伍应禁用。因为配伍不当产生的微粒或化学反应进入血管后，可引起局部栓塞、血肿、损伤、坏死，产生微血管阻塞，发生不良反应。如清开灵注射液与5%葡萄糖注射液混合后微粒数有明显增加，双黄连注射液与氨基苷(硫酸卡那霉素)、大环内酯类药物配伍后立即出现浑浊，可能是注射液中的黄芩素遇到硫酸卡那霉素中的硫酸或其他酸性物质而产生了沉淀。另外，中药注射液与某些西药配伍，其药物理化性质的改变也会影响和促进不良反应发生，如复方丹参注射液与右旋糖酐配伍用药可出现过敏性休克。　　　　还有那些因素会增加不良反应发生?　　　　翁维良：与西药相比，中药注射液说明书虽然提供了关于用法用量、药理作用的说明，但一般不够详细。例如，没有对特殊人群，如肝肾疾病患者用药剂量说明，用药疗程、用法、注意事项、禁忌等说明偏简单，这些也容易造成药物使用不当，引起不良反应。另外，由于没有详细的药物使用说明，因此，给药速度过快、剂量过大的事情经常发生，这也会造成不良反应。还有不同的制备工艺、不同的分离技术，运输储存过程中的环境因素，如温度、湿度、紫外线、氧气，溶媒的使用等，都可能导致中药注射液不良反应发生。　　　　自我保护：减少不良反应事件　　　　为什么使用同样的中药注射液，有些人什么事没有，有些人则会发生不良反应?　　　　翁维良：这就是人体因素，个体差异。药物反应常与患者体质有关，患者因年龄、性别、体质不同，存在着个体差异。而不同的个体由于遗传基因、体内代谢酶及免疫系统的差异，对药物甚至对同一剂量的相同药物也有不同的反应，这是正常的&生物学差异&现象。中药注射液中含有蛋白质等成分，具有产生过敏反应的基础。有时，尽管医生正确使用了中药注射液，在某些个体也会产生不良反应，极少数过敏体质的患者还会产生严重的不良反应，甚至死亡。因此，具有上述个体差异及高敏人群特征的患者，不适宜使用中药注射液。　　　　除了有过敏史的患者，还有哪些人需要谨慎使用中药注射液?　　　　苏庆民：肝肾功能不正常的患者、中枢神经系统原发病患者均需要谨慎使用中药注射液。另外，临床证实，在各年龄段中，儿童、老年人更容易发生中药注射液不良反应，这些人也需慎用。原因可能为老年人存在不同程度的脏器功能降低及机体代偿机制的减退，且多存在合并用药的情况，而合并用药可致药液pH值发生改变，从而引起不良反应。儿童由于肝肾器官尚未发育健全，在用药过程中也易发生不良反应。　　　　患者可采取哪些措施来防止中药注射液不良反应发生?　　　　翁维良：一般地说，中药注射液产生的不良反应，患者自身很难避免，这与医生用药是否正确、药物本身及其个体差异等原因有关。但是，我们仍然要提醒患者，由于首次用药时，患者更容易发生不良反应。因此，首次用药时患者应密切观察有无头晕、恶心、　　　　呕吐、腹痛、腹泻、气喘、胸闷、心悸、皮肤感觉异常等不良反应，或脸色苍白、血压下降、意识改变等休克症状。一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血，特别是出现胸闷、心悸、呼吸困难、咳嗽等症状时应立即寻求医生的帮助，在医生指导下停药，并接受脱敏治疗。另外，在使用中药注射液时，患者应尽量保持平静状态，注意观察药物滴注速度，尽可能慢一点，可减轻药物不良反应程度。同时，避免吃一些容易引起过敏反应的食物，如鱼虾类、蚕豆等。　　　　患者须牢记：能口服时，不用注射中药。能肌注时，不用静脉注射。必须使用中药注射液时，患者应记住自己所用中药注射液的名称、批次、生产厂家、剂量等，以便出现问题后，有证可询。　　　　多方协作，降低不良反应的&法宝&　　　　　　国家对生产企业采取了哪些控制措施?　　　　翁维良：鉴于目前中药注射液出现的不良反应事件，国家对中药注射液的要求越来越严格，先后多次修改中药注射液研究规范。为了使中药注射液的生产工艺更加完善、生产过程更加可控、活性成分更加明确、作用机制更加清楚、质量标准更加严格、临床使用更加安全有效，国家适时启动了中药注射液整个生产，销售、使用等过程的控制技术与管理措施，为中药注射液的良性可持续发展提供科学依据和技术支撑，中药注射液必将以其特有的疗效更好地为人们的健康服务。　　　　中药注射液发展前景良好　　　　由于药品研制生产的复杂性，人类个体的差异性及其疾病的复杂多样性，西药、中药都一样，药品的不良反应是难以避免的。西药中的抗生素致死，不良反应更多，但直到今天我们仍然广泛使用。因此，对于中药注射液，我们千万不能因噎废食。近几年，中药注射液因其在使用中不良反应比西药小，疗效明显，多靶点、双向调节的特点，已引起国际医药学界与社会的极大关注，有较好的发展前景。　　在减少中药注射液不良反应方面，医生应做什么?　　　　苏庆民：中药注射液和其他剂型一样，也应坚持以中医药理论为指导选择用药，坚持辨证施治，以增加疗效，减少不良反应。因此，医生，尤其是西医医师应掌握中药药性，根据患者的病证特点和机体因素适当选择中药注射液。尽量减少配伍用药，还要注意药品质量，1个疗程内尽量使用同一厂家同一批号的产品。在使用前注意药液的颜色、澄明度等。掌握用药的厂家、批次、有效期，选择质量高、信誉好的生产厂家的药品，还要防止长期用药，避免药物在体内蓄积而引起中毒或者产生药物依赖性。
中药注射液能用吗？听说不是很安全啊！可以用，但是依照说明，该慎用的慎用，该不用的不能用。中药注射液的作用是很好的，但是因为中药成分复杂，还是有可能有不良反应的。提问者评价非常感谢你的关注含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告编者按：　　为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。　　第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。　　需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。　　以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。　　让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！&&　　近些年来，中药注射剂的安全性问题引起广泛的关注，不良反应中变态反应占了很大的一部分比重，寻找引起不良反应的原因是亟待解决的问题。绿原酸在众多的中药注射剂均中均存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质，因此如何考虑绿原酸的利和弊、关注绿原酸的安全性问题，是研发者、生产者和审评人员均应关注的问题。在这种情况下，我们将含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究其作为共性问题于2006年4月在网上发布，引起了研发者的关注。现根据我们对文献的总结、网上的反馈意见，对该课题研究进行阶段性总结。&（一）绿原酸概况1、绿原酸的结构绿原酸（Chlorogenic acid，以下简称CA），分子式：C16H18O9，分子量：354.30，是由咖啡酸（Caffeic acid）与奎尼酸（Quinic acid，1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸-（3，4-二羟基肉桂酸酯），化学名3-O-咖啡酰奎尼酸（3-O-caffeoylquinic acid），是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸结构式：绿原酸由奎尼酸和咖啡酸缩合而成，根据咖啡酰在奎尼酸上的结合部位和数目不同，从理论上讲，单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸所组成的绿原酸异构体共有10种，分别为：1-咖啡酰奎尼酸、3-咖啡酰奎尼酸、4-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、1，6-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸。但到目前为止，从植物中发现的绿原酸异构体有如下：绿原酸（3-咖啡酰奎尼酸）、隐绿原酸（Band510）（4-咖啡酰奎尼酸）、新绿原酸（5-咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸A（4，5-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸B（3，4-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸C（3，5-二咖啡酰奎尼酸）、莱蓟素（1，3-二咖啡酰奎尼酸）。[1] 2、绿原酸的理化性质绿原酸半水合物为白色或微黄色针状结晶，在110℃时变为无水物，与稀盐酸共热产生咖啡酸，熔点208℃，比旋光度[α]D=35 2°(C=28)。绿原酸在25℃时水中溶解度约为4%，易溶于乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸形成的酯，其分子结构中有酯键、不饱和双键及多元酚三个不稳定部分。在从植物提取过程中，往往通过水解和分子内酯基迁移而发生异构化。由于绿原酸的特殊结构，决定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂从植物中提取出来，但是由于绿原酸本身的不稳定性，提取时不能高温、强光及长时间加热。绿原酸的供试液放置于棕色瓶、冰箱（2℃）保存时最为稳定。[2]3、绿原酸的分布绿原酸在植物中广泛分布，从高等双子叶植物到蕨类植物均有报道,但含量较高的植物不多，主要存在于杜仲科、忍冬科忍冬属Lonicera L.、菊科蒿属Artemisia L.植物中，包括杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡和可可树等。4、绿原酸的药理作用绿原酸被认为是众多药材和中成药抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，通常被作为定性甚至定量的指标。据报道，绿原酸的主要生物活性有（1）对透明质酸酶及葡萄糖-6-磷酸酶的抑制作用；（2）对自由基的清除及抗脂质过氧化作用；（3）抗诱变作用；（4）保肝利胆作用；（5）抗菌、抗病毒及解痉等作用。（二）含绿原酸的中药注射剂概况在清热解毒类的中药注射剂处方中，以下的药材均含绿原酸：金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等。我们曾对目前已上市的呼吸系统中药注射剂进行分析，统计了20个复方制剂，药味出现频率以金银花（或其提取物）最高，共有12个，占60%，鱼腥草、栀子等也有较高频率，说明含有绿原酸类成分的药味出现频次较高。近些年来中药注射剂的不良反应报道较多，对已上市的17个呼吸系统中药注射剂进行文献分析，不良反应最多者为过敏反应，占报道文献的约90%。而且过敏反应也表现多样，程度不一，如皮肤瘙痒、皮疹、药热、心慌、胸闷、过敏性哮喘、急性肺水肿，严重者过敏性休克，直至死亡。（三）绿原酸致敏性研究概况在CHKD期刊全文库以“绿原酸”为关键词进行检索，时间范围为，共检出583篇，其中药效5篇，药代相关3篇（含一篇与氨苄青霉素作用的药代相互影响）、综述3篇（2篇非针对绿原酸而针对中药注射剂的不良反应），无一篇真正毒理研究文献。检索国外文献，目前多为药效研究报道，如对免疫功能的影响、抗炎作用、抗诱变、心血管、保肝利胆、抗菌、抗病毒等方面。关于绿原酸致敏性的研究，国外研究集中在20世纪60年代，此后基本无报道。国内则无相关报道。研究绿原酸致敏性的起因在于暴露于咖啡豆粉尘中的咖啡厂工人经常发生呼吸道哮喘、鼻炎或皮炎，进而引起大家兴趣，对引起过敏反应的原因进行了一系列的研究。分析文献，主要为两个研究小组――加拿大的Freedman研究小组和美国的Layton研究小组对绿原酸的致敏性进行了研究，并在年期间发表了一系列文献。以后对此问题基本无报道。该两小组对于绿原酸是否为变应原呈相反的两方面意见，前者认为是变应原，而后者认为不是变应原。Freedman等人通过研究认为：绿咖啡豆的水提取液高度致敏，皮肤直接接触0.02-5ml的水溶液（含5mgm/ml）中产生明显的阳性水疱和红斑反应，水提取液通过Sephedex G-25柱进行分离，发现中间部分可产生强烈的被动转移阳性反应，通过三氯化铁反应认为，致敏性活性物质中存在高浓度酚类化合物。对已知的咖啡中的酚类化合物进行了系统的评价，将可疑化合物注入已知对绿咖啡过敏的10个工人的皮肤中，只有绿原酸产生了阳性反应，在试验者中1μmg的CA足以引起水疱和吞噬细胞突起的红肿反应。交叉中和试验则表明，绿咖啡的抗体可被CA中和，试验者认为该结果提示CA可能是绿咖啡中的主要过敏原[3]。因CA广泛存在于多种植物中，Freedman等人对其他含CA的植物蓖麻子和橙子进行了研究，蓖麻子有致敏性，如呼吸道症状、荨麻疹等，有报道称对于咖啡粉尘过敏的病人对蓖麻油也产生皮内阳性反应，对蓖麻油和绿咖啡过敏的大部分病人，对橙子也产生阳性的皮内反应。通过纸层析和红外色谱分析方法进行研究，认为CA也是蓖麻油和橙子中的组分，CA可与蓖麻油和橙子水提取得到完全的交叉中和反应[4]。对于口服CA常不引起过敏而静注或吸入引起过敏的现象，经过研究表明志愿者或家兔口服给予含绿原酸的浓黑咖啡，血中未检出CA，但家兔静注给药血中则可检出CA，因此推测CA进入哺乳动物组织通过胃肠道不能直接到达循环血，可能在肠中破坏或转化[5]。对CA的过敏性进一步研究，家兔以CA-弗氏佐剂联合物致敏表现出明显的抗体形成，而仅以CA（不与弗氏佐剂结合）不产生抗体形成，对致敏的家兔进行皮内试验，可见Arthus型反应，ASA试验则表明致敏家兔心内注射CA攻击产生不平静、极度呼吸困难直到死亡，PCA试验（心内注射药物进行攻击）则表明当抗血清稀释度为1：10、1：100、1：1000时产生反应，稀释度为1：000不产生反应。因CA为小分子物质，对于其致敏机理认为与磺胺嘧啶、氯胺-T等类似，即是半抗原物质，进入体内与蛋白结合，而产生致敏活性。[6] 对CA是否有致敏性持反方观点的主要为Layton研究小组。他们在猴身上进行试验，2只猴子在蓖麻子过敏病人血清被动致敏部位以1%浓度CA进行攻击或以5%绿咖啡提取固形物溶液进行攻击，未产生反应，随后注入蓖麻子蛋白则产生明显反应；豚鼠身上进行的PCA反应试验也表明对CA、绿咖啡或脱敏的蓖麻油饮食未产生反应，而以蓖麻油子蛋白和大荨麻蛋白攻击可在豚鼠身上立即引起阳性反应，通过这些试验，Layton等人认为被动转移蓖麻子抗体血清的部位缺乏对CA和绿咖啡的反应，提示CA不是蓖麻子过敏的重要因素[7]。他们对绿咖啡的过敏性进行了研究，认为对蓖麻子蛋白在1：100000稀释度下临床皮肤划痕试验阳性结果病人身上，只在2/9对1：100稀释度的绿咖啡提取物表现出强的阳性反应，而对1：100的重结晶的绿原酸均未产生明显的皮肤反应；将敏感病人血清被动转移至猴，对于CCDCA（通过200管反向逆流制备而来）或MSCA（通过绿原酸的无水甲醇可溶部分制备而来）无反应，而对粗绿原酸样品有反应，5mg的绿咖啡的不扩散性的渗出物在所有对留存的绿咖啡过敏的病人的血清均产生强烈的反应[8]。进一步研究表明，采用化学分析方法如NMR等分析成分，认为CCDCA为CA，因此认为CA不是过敏原，采用法国和加拿大病人抗血清被动转移的P-K试验，对任何CA样品的可扩散者不产生反应，但是从绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）对绿咖啡过敏者的P-K试验可产生过敏，因此认为纯CA和绿咖啡中的扩散性物质不是过敏原，导致过敏者是绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）[9]。另外，在志愿者和猴身上进行试验，志愿者（12个加拿大和4个法国人）进行PK试验，皮肤致敏血清以1%的CCD-纯化的CA攻击，未产生反应；4个加拿大的血清致敏部位以1%商购的CA则产生明显反应；7个以加拿大人血清被动致敏者，当1%绿咖啡残留物进行皮试时出现明显的水疱和发红。在猴身上以加或法人咖啡过敏者的血清被动致敏部位对CCD-纯化的CA或18小时绿咖啡渗出液不产生反应，通过以上试验Lyaton等认为真正致敏原是高分子物质。[10]对以上二者的分歧所带来的矛盾[11]，Layton L.L.认为在其研究中没有证据表明CA以半抗原形式存在，与人血清蛋白或牛血清蛋白甚至绿咖啡蛋白结合形成复合物而致敏[12]。但Freedman,S. O.推测为：两者试验样品不一致是导致结果不一致的重要原因，并再次确定在他们所进行的试验中得到阳性结果，采用Layton L.L.的样品（CCD柱制备）重复其试验也得到与之相同的结果，认为CA常来源于咖啡和其他植物来源，在常温下暴露于空气中易氧化，而且指出他们的试验中只是说明CA是变应原，但是没有称CA是唯一的变应原[13]。网上的讨论意见中有进行了绿原酸的过敏试验研究，认为豚鼠主动过敏试验和大鼠被动过敏试验结果均为阴性。（四）对绿原酸的致敏性分析通过以上文献综合分析，对于绿原酸是否为变应原尚无确切定论。首先，缺乏系统的试验，从上世纪60年代进行的有争议的两方面试验的争论焦点，可看出其中存在很多问题，如受试物的纯度问题、是否为其他成分的影响，试验方法有所不同等，可能是导致双方结果不一致的原因。另一方面，这些试验进行时间均较早，随在研究手段、试验方法、仪器设备均有较大的进步，却对绿原酸的致敏性无相应系统、深入的研究。在这种情况下，根据一方面的观点，简单认为绿原酸有或无过敏性均是不慎重的。其次，变态反应是一种复杂的反应，涉及多种因素，影响多个系统。现有的过敏试验有其局限性，如目前考察过敏性多采用全身主动过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA），根据目前的研究状况，这些试验方法本身有一定局限性，不能做到完全预测致敏性，比如说有些在临床发现明确有致敏性的样品进行该试验结果却为阴性，或是在一些情况下需刺激强度较高时才能得出阳性反应。另一方面，根据目前不良反应情况分析，变态反应的发生与多种因素有关，如机体状态、过敏体质等因素有关，对于某一个药，不是所有的人都会发生过敏反应，发生的严重程度也不一致。而目前仍缺乏有效地预测过敏性的试验方法、缺乏反映过敏相关的各种免疫环节的试验。再次，从绿原酸的结构、存在形式、理化性质分析，存在致敏的可能。绿原酸为次生代谢产物，有众多异构体存在，绿原酸多从植物中提取而来，在提取过程中可能有一些同类物质或其他杂质，绿原酸本身又不稳定，在提取、纯化、贮存过程中可能会发生变化，因此对含绿原酸的中药注射剂而言，难以肯定其无致敏性。而且，从目前中药注射剂不良反应发生的现状分析，无法排除绿原酸无致敏性。因为在清热解毒类药物中变态反应发生率较高，这其中有很多含有绿原酸。在目前中药注射剂的安全性受到关注的情况下，在缺乏研究的情况下应慎重对待。综上分析，目前没有确切的证据说明或排除绿原酸是变应原，即具有致敏性。（五）需进一步明确的问题及建议如前所述，目前无法排除绿原酸不是变应原，而中药注射剂成分复杂，绿原酸本身稳定性又较差，因此应用时可能带来安全性担忧。在这种情况下，我们建议加强绿原酸及相关中药注射剂的研究，研究开发时应慎重考虑，对已上市的中药注射剂也应继续进行深入研究。1、进一步加强对绿原酸的基础研究。加强成分研究，如含量、异构体、同系物/同类型物质的研究，进行系统、深入的毒理学研究。2、密切关注中药注射剂尤其是含有绿原酸的中药注射剂的安全性问题，加强研究。需加强立题时的考虑。中药注射剂安全性问题是中药注射剂开发时需首要关注的问题。此种剂型与传统中药的用药方法有极大差异，已不再等同于传统中药，根据目前应用状况分析注射剂的不良反应比口服制剂明显增加，因此，中药注射剂的立题应考虑全面，需定位于急重症，根据研究结果，对风险/获益进行充分权衡，考虑获益是否能超过风险。中药注射剂应加强成分研究，在含绿原酸成分的情况下，因绿原酸本身的结构、形成特点和理化性质，应对绿原酸的含量、其他的成分尤其是同类物质进行研究，充分考虑可能带来不良反应的因素。加强毒理研究，进行毒理研究时应考虑全面，如急毒、长毒等常规毒理学研究应注意观察仔细和全面，要加强与过敏反应相关的毒理学研究，尤其是对有可疑致敏者，应加强过敏反应试验研究。由于常规的全身主动过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA）有其局限性，因此除常规的过敏试验外，建议进行与过敏反应相关的免疫因子、免疫过程等影响的研究。3、加强对变态反应的研究，尤其是中药注射剂，寻找合适、敏感的方法来研究致敏性及其发生机理，为注射剂的开发和临床应用提供充分的信息。&参考文献1、尉芹，马希汉. 绿原酸及其提取分离方法评述.中成药. ）：135-138 2、邓良，袁华，喻宗沅. 绿原酸的研究进展. 化学与生物工程. -6 3、Freedman, S.O.，etc. Chlorogenic acid：an allergen in green coffen bean. Nature. 1-243 4、Freedman, S.O., etc..Identification of a simple chemical compound (Chlorogenic acid) as an allergen in plant materials causing human atopic disease. Amer. J. med. Sci . 8-555 5、Freedman, S.O., etc.: Loss of allergenicity of chlorogenic acid in the gastrointestinal tract. &J Allergy Clin Immunol. 8-116 6、Freedman, S.O., etc. Antigenic properties of chlorogenic acid. J Allergy Clin Immunol. -107. 7、Layton,L.L.,eta..Castor bean& allergy as hypersensitivity to the spurges (Euphorbiaceae):absence of reaction to chlorogenic acid in primary allergy to Castor bean. Int.Arch.Allergy,-238 8、Layton, L. L.; etc.: Allergy to green coffee: failure of patients allergic to green coffee bean to react to Chlorogenic acid, roast coffee,or orange . J Allergy Clin Immunol. -91.。 9、LaurenceL.Layton,eta. Nondiffusible allergenic contaminant isolated from samples of chlorogenic acid causing allergic reaction:Pure chlorogenic acid not an allergen. J allergy,):268-275. 10、Layton, L. L.; etc.:Coffee-reaginic Human Sera Tested in Human Volunterer and Macaque Monkeys: Absence of reactions to Chlorogenic acid. Int Arch. Allergy -427. 11、Francis C. Lowell.; etc.: Chlorogenic acid again. J. Allergy 612、Layton, L. L.: Reply. J. Allergy ,913、Freedman S. O.: Further comments on the allergenicity of Chlorogenic acid. J. Allergy 7.&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
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