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: 290-295&&&&DOI:
综述与专论 Review
RGD 肽介导的脑胶质瘤靶向治疗和显像的研究进展
中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心，上海 200437
Progress in RGD Peptide-mediated Targeted Therapy and Imaging for Glioma
National Pharmaceutical Engineering Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437
摘要&RGD 肽是含有精氨酸- 甘氨酸- 门冬氨酸(Arg-Gly-Asp) 序列的一类短肽，能和细胞表面的整合素受体特异性结合。整合素受体，尤其是&v&3 高表达于脑胶质瘤等肿瘤细胞表面，而在成熟血管内皮细胞呈低表达。因此，在脑胶质瘤的靶向治疗和显像研究中外源性RGD 肽与肿瘤细胞表面的整合素受体的竞争性结合得到广泛研究。本文综述了RGD 肽介导的脑胶质瘤靶向治疗及显像的典型方法及近年来的研究进展。
<INPUT type=hidden value="我在《中国医药工业杂志》上发现了关于“RGD 肽|脑胶质瘤|整合素|靶向治疗|显像|综述”几篇好文章，特向您推荐。请点击下面的网址：" name=neirong>
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关键词： &&
Abstract：
RGD peptides are small peptides containing arginine-glycine-aspartic acid triple peptide motif and can bind specifically to integrin receptors on cell surface. Integrin receptors, especially &v&3, are highly expressed on tumor cell (glioma for example) surface while showing low expression on mature endothelial cells. Therefore, in the studies of targeted therapy and imaging for glioma, the competitive binding between ectogenic RGD peptides and integrin receptors on the tumor cell surface has been widely studied. In this paper, the typical methods and progress in RGD peptide-mediated targeted therapy and imaging for glioma in recent years are reviewed.
Key words：
基金资助:国家& 重大新药创制& 科技重大专项制剂平台(04)、上海市自然科学基金项目(09ZR1430900)
通讯作者: 陶 涛(1959-)，女，研究员，博士生导师，从事工业药剂学相关应用研究。
Tel：021-3
E-mail：&&&
作者简介: 陈中亚(1986-)，男，博士研究生，专业方向：药物新剂型与新技术。
Tel：021-1
引用本文: &&
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整合素阻断剂抗肿瘤药物研究的文献综述
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CNSC-707544;EMD-85189;EMD-121974
Cyclo(L-arginyl-glycyl-L-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)
关联CAS登记号
-8 (monoHCl), -0 (monomethanesulfonate), -7 (monotrifluoroacetate)
C27H40N8O7
Merck KGaA (Originator), National Cancer Institute (Codevelopment)
活性及机理
Antiarthritic Drugs, Brain Cancer Therapy, Kaposi's Sarcoma Therapy, Lung Cancer Therapy, Non-Small Cell Lung Cancer Therapy, Oncolytic Drugs, Pancreatic Cancer Therapy, Solid Tumors Therapy, TREATMENT OF MUSCULOSKELETAL & CONNECTIVE TISSUE DISEASES, Angiogenesis Inhibitors, Integrin alphavbeta3 (Vitronectin) Antagonists, Integrin alphavbeta5 Antagonists
合成路线数
合成路线表述
Cilengitide is synthesized using solid-phase Merrifield-type methods by sequentially adding N-Boc-N-Me-L-Val (I), N-Boc-D-Phe (III), N-Boc-4-O-t-Bu-L-Asp (V), N-Boc-Gly (VII) and Nalpha-Fmoc-Nomega-Mtr-L-Arg (IX) in a stepwise manner to a 4-hydroxymethylphenoxymethyl-polystyrene resin (Wang type resin), yielding peptide-resin intermediates (II), (IV), (VI), (VIII) and (X), respectively. Elimination of the resin from the peptide chain with a 1:1 mixture of TFA/dichloromethane results in the linear peptide (XI), which is then deprotected at the amino-terminal group by removing the Fmoc group with a 1:1 mixture of piperidine/DMF, to give peptide (XII).
合成路线图
中间体品名
参考文献1:&&&&Graul, A.; Sorbera, L.A.; Casta?er, J.; Cilengitide. Drugs Fut , 674.
参考文献2:&&&&Jonczyk, A.; Goodman, S.; Diefenbach, B.; Sutter, A.; Holzmann, G.; Kessler, H.; Dechantsreiter, M. (Merck Patent GmbH); Cyclic adhesion inhibitors. DE ; EP 0770622; JP ; US 6001961 .
合成路线表述
Cyclization of (XII) by means of DPPA in DMF/dichloromethane affords the cyclic peptide (XIII), which is finally deprotected by treatment with TFA/water 98:2.
合成路线图
中间体品名
参考文献1:&&&&Graul, A.; Sorbera, L.A.; Casta?er, J.; Cilengitide. Drugs Fut , 674.
参考文献2:&&&&Jonczyk, A.; Goodman, S.; Diefenbach, B.; Sutter, A.; Holzmann, G.; Kessler, H.; Dechantsreiter, M. (Merck Patent GmbH); Cyclic adhesion inhibitors. DE ; EP 0770622; JP ; US 6001961 .
总部电话：8 ； 江苏办：025-；客服电话：1； 展会合作：9
版权声 明&2015integrin（整合素）抑制剂Cilengitide(EMD&121974)
产品描述： Cilengitide(EMD
121974)是一种有效的integrin（整合素）抑制剂，作用于αvβ3受体和αvβ5受体，IC50分别为4.1 nM和79
nM，比作用于gpIIbIIIa选择性高10倍左右。Phase 2。
靶点： αvβ3 receptor & αvβ5 receptor
IC50： 4.1 nM & &
体外研究：
Cilengitide是一种环化五胜肽类肽，争夺精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽序列。调节整合素-配体结合。Cilengitide选择性且有效抑制αvβ3和αvβ5整合素与基质蛋白结合，如Vitronectin,
Fibronectin, Fibrinogen, von Willebrand Factor, Osteopontin, 及其他。10
μM Cilengitide完全抑制BAE，BME和HUVE细胞与Vitronectin 和
Fibronectin附着。Cilengitide在体外作用于三维胶原蛋白和血纤维蛋白凝胶使用FGF-2(或
VEGF-A)预处理的BAE细胞，抑制血管生成，IC50分别为15 μM 和8 μM, 4 μM 和 3 μM。Cilengitide
抑制细胞增殖，诱导内皮细胞凋亡，且诱导人体内皮前体细胞分化。50 μg/mL
Cilengitide完全抑制人体微血管内皮细胞系HMEC-1增殖，导致?30%细胞发生细胞凋亡。1 μM
Cilengitide处理9天，抑制近40%EPCs增殖。1 μM Cilengitide处理14天，抑制80%以上EPCs
分化。[4]Cilengitide抑制粘附，诱导肿瘤细胞凋亡。25 μg/mL
Cilengitide使60%以上的DAOY细胞(髓母细胞瘤)和U87MG细胞(胶质母细胞瘤) 与Vitronectin 和
Tenascin分离。25 μg/mL Cilengitide诱导细胞凋亡率将近50% 。
体内研究： Cilengitide单独处理，有效对抗肿瘤生长和血管生成。100 μg
Cilengitide处理肿瘤，与对照组相比，显著降低CD31+血管数。100 μg
Cilengitide处理动物大脑中的肿瘤，与接收无效肽处理的相比，促进细胞凋亡。Cilengitide
处理携带黑色素移植瘤M21的小鼠，对照组相比，延长小鼠寿命，分别为36.5 天vs 17.3天。[5]Cilengitide
可以增加细胞毒性药物相关联的治疗的益处，包括对肿瘤模型的化疗和放射治疗。Cilengitide (250
mg/dose)单独处理小鼠，与未经处理的小鼠相比，没有改变乳腺癌移植瘤的肿瘤生长，但与RIT（CMRIT）联合治疗，使用RIT和六种剂量的Cilengitide
(250 mg/dose)增加治疗的疗效，小鼠的治愈率从只用RIT处理的
15%提高到53％。CMRIT处理内皮细胞5天，显著促进肿瘤细胞凋亡，且降低肿瘤细胞增殖。
来源：（中国，上海蓝木化工有限公司）是美国Selleck
Chemicals在上海设立的子公司，全权负责其全线产品在中国区域的销售。Selleck
Chemicals是世界领先的高性能的生命科学产品供应商之一，主要致力于提供MAPK和PI3K/Akt/mTOR等上百个信号通路的高特异性小分子抑制剂。Selleck
产品线补充非常及时，可以提供行业内最新的抑制剂类产品。同时Selleck也是专业的高通量筛选抑制剂分子库、API、天然产物和多肽供应商。
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临床肺科杂志 2010年4月 第 15卷第4期
谈肺癌的靶 向治疗
肺癌是临床上常见的、死亡
对二线化疗失败的晚期 NSCLC患者 427例服用特罗凯后的
率最高的恶性肿瘤，多数患者就
报道，缓解率为9％，而安慰剂小于1％；对疾病稳定期患者，
诊时已属晚期 ，不可能采用手术
服用后的缓解率为35％，而安慰剂组为27％。据上海市胸科
切除治疗，而化学治疗 的毒副作
医院肺部肿瘤临床医学中心 2005年 12月 ～2006年 9月对
用较大 ，疗效仅有 30％；因此学者
39例晚期 NSCLC患者服用特罗凯的报道，中位生存期为
们积极 的研究其他的治疗方法，
10．17个月，无疾病进展时间为 7．83个月，女性优于男性 ，不
以延长患者的生存期 ，甚至希望
吸烟患者优于吸烟患者。据华中科技大学同济医院肿瘤中心
把肿瘤变成 “慢性病”。随着分子
的报道，该药对晚期NSCLC肿瘤缓解率为9％一37％，症状缓
生物学技术的发展以及细胞受体
解率为35％～42％。至于吉非替尼无效可否换用厄洛替尼
和增殖调控的分子水平对肿瘤发
的问题 ，上海胸科医院陆舜教授在上海2008年CSCO年会上
J的深入认识，十余年来专家们开始针对细胞受体 、关键
指出：“目前不主张这两种药物互换”。
】调控分子作为靶点进行治疗 ，称之为分子靶向治疗
2、吉非替尼
Gefitinib，ED1839，IRESSA；商品名易瑞
u1arTargetedTherapy，MTF 。简言之，MTY不是
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